PIK3CA突变对EGFR-TKIs治疗EGFR19_21突变肺腺癌疗效的影响.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 25 期PIK3CA突变对EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌疗效的影响张振华,喻永龙,朱西平,魏婷,汪亚珍,黄文婷宁国市人民医院肿瘤内科,安徽宣城242300摘要:目的探讨PIK3CA突变对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗EGFR19/21突变肺腺癌疗效的影响。方法选择肺腺癌患者80例,其中PIK3CA与EGFR19/21共突变20例(共突变组)、EGFR19/21单突变60例(单突变组),均予第一代EGFR-TKIs(埃克替尼或吉非替尼)口服治疗。口服治疗28天评价疗效,之后每812周评价1次,记录最佳疗效,计算客
2、观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。随访截至2022年12月31日或患者死亡,统计无进展生存期(PFS)、总体生存期(OS)。比较两组近期疗效(ORR、DCR)和远期疗效(PFS、OS)。采用单变量和多变量Cox回归模型分析PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者远期疗效的影响因素。结果共突变组与单突变组临床资料比较差异均无统计学意义(P均0.05)。共突变组ORR、DCR均低于单突变组,中位PFS、中位OS亦均低于单突变组(P均0.05)。单变量Cox回归分析显示,年龄、ECOG评分可能与PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者PFS有关(P均0.10);ECOG评分和
3、EGFR突变类型可能与PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS有关(P均0.05);ECOG评分是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS的独立危险因素(P0.05)。结论PIK3CA突变可导致EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌近期和远期疗效不佳,但PIK3CA突变并不是EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌远期疗效的独立危险因素。关键词:肺腺癌;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;基因突变;PIK3CA;EGFR;疗效doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.015 中图分类号:R734.2 文献标志码:A 文
4、章编号:1002-266X(2023)25-0060-04肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的病理类型,大部分为腺癌和鳞癌。有研究报道,在NSCLC中驱动基因阳性率高达60%1。目前,对于驱动基因阳性的晚期NSCLC首选靶向治疗,以针对表皮生长因子受体(EGFR)突变的靶向治疗最为常见。EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变是EGFR的两个敏感位点突变,约占EGFR突变的90%2。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是针对这两个敏感位点突变的晚期NSCLC一线治疗选择。研究表明,在晚期NSCLC治疗中EGFR-T
5、KIs对EGFR 19外显子缺失突变的疗效优于对EGFR 21外显子 L858R突变3。EGFR-TKIs治疗 EGFR敏感位点突变的晚期NSCLC客观缓解率(ORR)超过70%,但仍有小部分患者疗效不佳4。随着二代基因测序技术检测成本不断降低,越来越多的突变基因被发现。学者们发现这小部分疗效不佳患者存在多种分子改变,包括 EGFR 其他位点突变(如 T790M 突变)5、EGFR 信号通路下游基因突变(如 KRAS、BRAF、PIK3CA)6及基因共突变(如 TP53/EGFR、PIK3CA/EGFR)7-8和miRNA变化等9。因此,有学者提出了基因共突变可能是 EGFR-TKIs 疗效不
6、佳的重要原因,如 PIK3CA/EGFR 共突变10。但 GUO等11研究发现,不同研究 PIK3CA/EGFR 共突变肺腺癌EGFR-TKIs治疗的近期和远期疗效差异较大,并且趋向于PIK3CA起负向调节作用。鉴于此,本研 究 探 讨 了 PIK3CA 突 变 对 EGFR-TKIs 治 疗EGFR19/21突变肺腺癌疗效的影响。现报告如下。1 资料与方法 1.1临床资料选择2018年1月2022年4月宁国市人民医院肿瘤内科门诊或病房初次接受第一代EGFR-TKIs(埃克替尼或吉非替尼)治疗的不可手术肺腺癌患者80例。所有研究对象经组织或细胞病理学检查,符合肺腺癌诊断标准。纳入标准:符合肺腺
7、癌诊断标准,临床分期B/期,ECOG评分02分;年龄18岁;至少有一个可测量病灶;经基 金 项 目:宁 国 市 第 二 批 省 级 临 床 重 点 培 育 专 科 建 设 项 目(NGWJ2017002)。60山东医药2023 年第 63 卷第 25 期基因检测,存在 PIK3CA 与 EGFR19/21 共突变或EGFR19/21单突变。排除标准:合并其他基因突变者;未完成至少 1 个月的 EGFR-TKIs 治疗者;合并心、肝、肾等重要脏器严重功能损害者;既往有明确的精神疾病或酗酒史者;存在吞咽困难、消化道出血、肠梗阻等无法口服研究药物的事件者。本研究经宁国市人民医院伦理委员会批准(审批编
8、号:宁医2017-002-01),所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。1.2基因检测基因检测样本为肺腺癌组织或外周血肿瘤细胞DNA,委托广州达瑞医学检验有限公司或安徽安龙基因科技有限公司,采用突变扩增阻滞系统PCR或二代基因测序技术检测PIK3CA、EGFR突变情况。其中,PIK3CA与EGFR19/21共突变20例(共突变组)、EGFR19/21单突变60例(单突变组)。1.3治疗方法肺腺癌患者予埃克替尼口服,每次125 mg,每天3次;或予吉非替尼口服,每次250 mg,每天1次。持续治疗直至患者不能临床获益或出现不可耐受的不良反应。1.4疗效评价口服埃克替尼或吉非替尼治疗2
9、8天评价疗效,之后每812周评价1次。疗效评价参照RECIST v1.112。完全缓解(CR):所有靶病灶完全消失,无新病灶出现,至少维持 4 周;部分缓解(PR):靶病灶最大径之和减少30%,至少维持4周;疾病进展(PD):靶病灶最大径之和增加20%或出现新病灶;病情稳定(SD):靶病灶最大径之和减少未达到PR,或增加未达到PD。记录治疗期间的最佳疗效。随访截至2022年12月31日或患者死亡,统计无进展生存期(PFS)、总生存期(OS),计算客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。客观缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数 100%,疾病控制率(DCR)=(CR例数+PR例数
10、+SD例数)/总例数 100%。1.5临床资料收集收集所有研究对象性别、年龄、吸烟史、ECOG 评分、临床分期、脑转移、口服EGFR-TKIs 类型(埃克替尼或吉非替尼)、EGFR 突变类型(19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变)和PIK3CA突变类型(9外显子突变或20外显子突变)。1.6统计学方法采用SPSS23.0统计软件。计数资料比较采用 Pearson 2检验或 Fisher确切概率检验。生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率比较采用Log-rank检验。影响因素分析采用单变量和多变量Cox回归模型。P60 岁 16 例,有吸烟史 9 例,ECOG 评分1分
11、 9例、2分 11例,临床分期B期 8例、期12例,有脑转移4例,口服埃克替尼8例、吉非替尼12例,EGFR 19外显子缺失突变11例、21外显子L858R突变9例;单突变组男28例、女32例,年龄60岁23例、60岁37例,有吸烟史33例,ECOG评分1分26例、2分34例,临床分期B期20例、期40例,有脑转移9例,口服埃克替尼32例、吉非替尼28例,EGFR 19外显子缺失突变29例、21外显子L858R突变31例。两组上述临床资料比较差异均无统计学意义(P均0.05)。2.2两组疗效比较共突变组 PR 7 例、SD 8 例、PD 5例,单突变组CR 2例、PR 36例、SD 18例、P
12、D 4例。共 突 变 组 和 单 突 变 组 ORR 分 别 为 35.0%(7/20)、63.3%(38/60),DCR分别为75.0%(15/20)、93.3%(56/60),共突变组ORR、DCR均低于单突变组(P均0.05)。2.3两组 PFS、OS 比较共突变组和单突变组中位无进展生存期(mPFS)分别为 7.50、11.60 个月,中位总生存期(mOS)分别为17.30、26.20个月。共突变组mPFS、mOS均低于单突变组(P均0.05)。2.4PIK3CA 与 EGFR19/21 基因共突变肺腺癌患者 PFS、OS 的 影 响 因 素 分 析 结 果 PIK3CA 与EGFR1
13、9/21基因共突变肺腺癌患者PFS、OS的单变量Cox回归分析结果见表1。以单变量Cox回归分析中P0.05);ECOG评分(RR=0.289,95%CI:0.0880.951)是PIK3CA与EGFR19/21共突变肺腺癌患者OS的独立危险因素(P0.05)。3 讨论 肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,以NSCLC最为常见。腺癌是NSCLC中常见的病理类型,占40%60%。由于大多数肺癌患者确诊时就已无手术指征,只能采取化疗、放疗等非手术治疗手段,但其疗效有限,预后往往较差。靶向治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段,能够精61山东医药2023 年第 63 卷第 25 期准打击肿瘤细胞,抑制
14、其增殖并促进其凋亡。在NSCLC中EGFR突变率最高,尤其是肺腺癌中。因此,针对EGFR突变肺腺癌的靶向治疗成为近年临床研究的热点。目前,EGFR-TKIs 一线治疗 EGFR突变肺腺癌已达成共识。但在临床上经常发现并非所有EGFR突变肺腺癌患者可从EGFR-TKIs治疗中获益。部分患者存在原发性耐药,或初期有效但很快耐药,具有明显的异质性。目前,EGFR-TKIs疗效欠佳的原因尚不完全清楚。有学者提出,基因共突变可能是 EGFR-TKIs 疗效不佳的重要原因。随着二代基因测序技术发展,全基因检测已经可以覆盖到大多数基因共突变情况。在这些基因共突变中,TP53/EGFR或PIK3CA/EGFR
15、共突变较为常见。而这 些 基 因 共 突 变 可 能 与 EGFR-TKIs 疗 效 欠 佳有关11,13。PIK3CA是一个重要的致癌基因,在肺癌、乳腺癌、大肠癌中均有表达。有研究报道,NSCLC患者PIK3CA 突 变 率 约 为 3%,大 多 数 位 于 EXON9、EXON2014。SONG 等15研究报道,在接受 EGFR-TKIs治疗的肺腺癌患者中,PIK3CA突变与PFS、OS降低密切相关。QIU等 8 研究亦表明,PIK3CA突变与较差的PFS、OS显著相关,并且在EGFR-TKIs治疗期间出现耐药性较早和缓解率较低。这些研究均表明PIK3CA突变与EGFR-TKIs治疗肺腺癌
16、疗效不佳有关。本研究结果显示,共突变组ORR、DCR均低于单突变组。表明PIK3CA突变可明显降低EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌的近期疗效。本研究生存分析显示,共突变组mPFS、mOS均低于单突变组。表 明 PIK3CA 突 变 可 明 显 降 低 EGFR-TKIs 治 疗EGFR19/21突变肺腺癌的远期疗效。因此,PIK3CA突变可能是导致EGFR-TKIs治疗EGFR19/21突变肺腺癌近期和远期疗效不佳的重要原因。PIK3CA突变导致EGFR-TKIs治疗肺腺癌疗效不佳可能与PI3K-AKT-mTOR信号通路持续激活有关。PIK3CA 基因负责编码 p110 蛋白
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