靶向HER2治疗药物在转移性尿路上皮癌中的研究进展.pdf
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1、综述 收稿日期:作者单位:宁波大学医学部浙江 宁波 宁波市泌尿系统疾病临床医学研究中心浙江 宁波 宁波市泌尿系统疾病转化医学研究重点实验室浙江 宁波 宁波大学附属宁波市第一医院泌尿肿瘤综合诊治中心浙江 宁波 基金项目:浙江省自然科学基金()通信作者 :./.靶向 治疗药物在转移性尿路上皮癌中的研究进展陶铸磊方 立马 琪 摘 要以铂类为基础的化疗是转移性尿路上皮癌的重要治疗手段 近年来免疫检查点抑制剂在转移性尿路上皮癌的治疗上取得了进展 然而转移性尿路上皮癌的生存期依然有限尤其对铂类和免疫检查点抑制剂治疗失败的患者进一步治疗困难重重 近年来人表皮生长因子受体()正逐渐成为转移性尿路上皮癌的一个重
2、要治疗靶标 靶向药物(包括酪氨酸激酶小分子靶向抑制剂、单克隆抗体以及抗体偶联药物)在转移性尿路上皮癌的治疗作用逐渐被探索尤其是靶向 的抗体偶联药物展现出了良好的抗转移性尿路上皮癌疗效及应用前景是转移性尿路上皮癌治疗上的重要突破之一本文针对转移性尿路上皮癌中靶向 治疗的研究进展进行综述关键词 转移性尿路上皮癌人表皮生长因子受体 抗体偶联药物靶向治疗 ()().().().:引言吉西他滨/顺铂()或甲氨蝶呤/长春碱/阿霉素/顺铂()是治疗转移性尿路上皮癌()的标准化疗方案 然而 患者即使接受了一线铂类化疗中位总生存期()也仅为 个月 在铂类为基础的一线化疗失败后二线化疗如多西他赛、白蛋白、紫杉醇等
3、治疗效果非常有限 免疫检查点抑制剂目前已成为 的重要治疗手段用于 二线治疗、一线铂类化疗后的维持治疗以及不符合铂类化疗条件的转移性膀胱癌患者的一线治疗 随着对 发生发展分子机制认识的增加成纤维细胞生长因子受体()抑制剂、靶向人表皮生长因子受体 ()制剂和靶向、等的抗体药物偶联物()也成为新的治疗选择 本文对近年来靶向 治疗药物在 的研究进展进行综述 在尿路上皮癌中的表达 基因位于染色体 编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白当 与表皮生长因子结合后会发生磷酸化调节 信号通路的激活促进细胞生长和增殖 表皮生长因子受体()家族有 种包括()、()、和 其中 通常以未激活的单体形式存实用药物与临床 年
4、第 卷第 期 .在于细胞膜上在与其他 家族成员发生同源或异源二聚化后在相应的配体刺激下被激活 在激活后 进一步激活其下游 信 号 如 和 信号通路最终促进细胞增殖、抑制凋亡、增加血管生成、减少细胞间黏附是肿瘤发生和进展的重要因素 在乳腺癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌等肿瘤存在基因扩增与蛋白过表达是这些肿瘤的重要治疗靶点 膀胱癌的癌症基因组图谱()项目对 例尿路上皮癌()的首次综合分析显示受体酪氨酸激酶/通路的改变包括 的激活()的扩增()的突变()的突变或扩增()中约有 的样本存在 突变和扩增(有时同时存在)其中 扩增的发生率约为 在 中甚至更高()突变(约)在 中富集()表现为微乳头状组织学 的
5、单独表达或与 及 共表达均与非肌层浸润性 和肌层浸润性 患者的生存有关 等研究显示在接受同步放疗和顺铂为基础的化疗的肌层浸润性膀胱癌患者中 表达阳性与放疗和化疗后完全缓解()率降低显著相关()这些结果提示的表达是 患者预后和完全缓解率降低的预测因素 靶向 的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂()由于 在乳腺癌、胃癌等实体瘤是相对成熟的靶点目前已经开发了多种靶向 的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂并应用于这些实体瘤的治疗 研究者对靶向 的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂对转移性尿路上皮癌患者进行了探索治疗 靶向 的药物作用机制见图 图 靶向 药物的作用机制注:蛋白:丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶:双特异性丝裂原活化蛋白激酶
6、:丝裂原活化蛋白激酶:磷脂酰肌醇激酶:蛋白激酶:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 拉帕替尼拉帕替尼是一种双重酪氨酸激酶抑制剂可抑制 和 一项前瞻性期研究评估了拉帕替尼作为局部晚期或转移性 患者的二线治疗的疗效只有 的局部晚期或转移性 患者表现出客观缓解无进展生存期()和总生存期()的中位时间分别为 周和 周该研究被认为是阴性的 然而进一步的分析表明过表达 和/或 的肿瘤亚组患者 的 有 所 改 善 一 项 期 试 验 在/阳性的转移性膀胱癌患者一线化疗结束后使用拉帕替尼与安慰剂进行维持治疗拉帕替尼和安慰剂的中位 分别为 个月和 个月 拉帕替尼和安慰剂的 分别为 个月和 个月该试验未能发现在标准治疗中加入
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