RNA剪接中的SF3B1功能及其磷酸化修饰的研究进展.pdf
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1、综 述R N A剪接中的S F 3 B 1功能及其磷酸化修饰的研究进展*刘畅晓风,方秋月,谢微嫣(首都医科大学 北京市神经外科研究所 细胞生物室,北京1 0 0 0 7 0)摘要 R NA剪接作为真核生物基因表达的关键环节,通过去除前体mR NA中的内含子并将外显子连接,对基因表达调控起到了至关重要的作用。此过程主要由剪接体复合物介导,而剪接体的组装和激活则主要依赖剪接因子的促进,从而协助完成两个步骤的酯交换。剪接因子3 B亚基1(s p l i c i n g f a c t o r 3 B s u b u n i t 1,S F 3 B 1)是组成剪接体复合物的U 2 R N P的关键部分
2、,其磷酸化修饰水平改变细胞剪接过程,进而对正常细胞功能或肿瘤细胞的增殖、迁移等产生影响。本文总结了迄今为止磷酸化蛋白组学中关于S F 3 B 1的部分,重点关注S F 3 B 1在剪接中的功能以及磷酸化修饰对其功能影响的研究进展。关键词 R NA剪接;剪接体;S F 3 B 1;S A P 1 5 5;磷酸化中图分类号 Q 5 2 2;R 3 4A d v a n c e s i n t h e F u n c t i o n a l R o l e o f S F 3 B 1 i n R N A S p l i c i n g a n d i t s P h o s p h o r y l
3、a t i o n M o d i f i c a t i o n s*L I U C h a n g-X i a o-F e n g,F ANG Q i u-Y u e,X I E W e i-Y a n(D e p a r t m e n t o f C e l l B i o l o g y,B e i j i n g N e u r o s u r g i c a l I n s t i t u t e,C a p i t a l M e d i c a l U n i v e r s i t y,B e i j i n g 1 0 0 0 7 0,C h i n a)A b s t
4、r a c t R NA s p l i c i n g,a c r i t i c a l p r o c e s s i n e u k a r y o t i c g e n e e x p r e s s i o n,p l a y s a f u n d a m e n t a l r o l e i n t h e r e g u l a t i o n o f g e n e e x p r e s s i o n b y r e m o v i n g i n t r o n s f r o m p r e c u r s o r mR NA a n d j o i n i n
5、 g e x o n s.T h i s p r o c e s s i s p r i m a r i l y m e d i a t e d b y t h e s p l i c e o s o m e c o m p l e x,w h i l e t h e a s s e m b l y a n d a c t i v a t i o n o f t h e s p l i c e o s o m e p r e d o m i n a n t l y r e l y o n s p l i c i n g f a c t o r s,f a c i l i t a t i n g
6、 t h e t w o-s t e p t r a n s e s t e r i f i c a t i o n.T h e s p l i c i n g f a c t o r 3 B s u b u n i t 1(S F 3 B 1)o c c u p i e s a c r u c i a l p o s i t i o n w i t h i n t h e U 2 R N P t h a t c o n s t i t u t e s t h e s p l i c e o s o m e c o m p l e x.A l t e r n a t i o n s i n t
7、 h e p h o s p h o r y l a t i o n l e v e l o f S F 3 B 1 a f f e c t t h e c e l l u l a r s p l i c i n g p r o c e s s,s u b s e q u e n t l y i n f l u e n c i n g n o r m a l c e l l f u n c t i o n,a s w e l l a s t h e p r o l i f e r a t i o n a n d m i g r a t i o n o f t u m o r c e l l s
8、.T h i s a r t i c l e s u mm a r i z e s t h e r e s e a r c h t o d a t e o n S F 3 B 1 w i t h i n t h e c o n t e x t o f p h o s p h o p r o t e o m i c s,w i t h p a r t i c u l a r e m p h a s i s o n t h e r o l e o f S F 3 B 1 i n s p l i c i n g a n d t h e i m p a c t o f p h o s p h o r
9、y l a t i o n m o d i f i c a t i o n s o n S F 3 B 1.K e y w o r d s R NA s p l i c i n g;s p l i c e o s o m e;S F 3 B 1;S A P 1 5 5;p h o s p h o r y l a t i o n引用格式:刘畅晓风,方秋月,谢微嫣.R NA剪接中的S F 3 B 1功能及其磷酸化修饰的研究进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(5)3 5 13 5 8.L I U C h a n g-X i a o-F e n g,F AN G Q i u-Y u e,X I
10、 E W e i-Y a n.A d v a n c e s i n t h e F u n c t i o n a l R o l e o f S F 3 B 1 i n R NA S p l i c i n g a n d i t s P h o s p h o r y l a t i o n M o d i f i c a t i o n s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(5)3 5 13 5 8.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2
11、 0 2 3.0 7.1 1 2 7收稿日期:2 0 2 3-0 3-2 4;修回日期:2 0 2 3-0 4-2 3;接受日期:2 0 2 3-0 4-2 4*国家自然科学基金(8 2 0 7 1 5 5 9;8 2 0 7 1 5 5 8)资助课题 通信作者 w e i y a n x i e c c m u.e d u.c n153生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2
12、0 2 3,5 4(5)3 5 13 5 8 在生物体内,蛋白质合成是一个精确控制的过程,转录后修饰作为确保蛋白质的完整性、多样性和保真度的关键环节,发挥着至关重要的作用。其中,R NA剪接(R NA s p l i c i n g)是转录后修饰最核心的环节,其过程涉及从初始转录产物(mR NA前体)中移除非编码的内含子,并将外显子连接起来的过程。值得注意的是,绝大多数人类基因的剪接过程采用了选择性剪接,即在剪接过程中,会选择性包含或排除部分或全部编码性外显子,这种机制产生了两个或者多个亚型,使人类基因得以高效的方式实现多种功能。作为R NA剪接过程中的关键角色,S F 3 B 1基因表达的蛋
13、白剪接因子3 B亚基1(s p l i c i n g f a c t o r 3 B s u b u n i t 1,S F 3 B 1)的功能调节很可能依赖磷酸化的调控。本文主要关注S F 3 B 1的突变研究现状、其表达蛋白S F 3 B 1磷酸化研究的进展、并整理这些突变或磷酸化改变对正常细胞和肿瘤细胞的功能影响。一、研究背景(一)R NA剪接主要由剪接体介导 R NA剪接过程除了极少数的一部分是通过自剪接进行的,其他绝大部分则由剪接体介导。剪接体是一种复杂的动态的R NA-蛋白质复合物,由多个组分组成,存在多个中间体复合物,每个剪接体复合物都是在p r e-mR NA的每个内含子上从
14、头组装而成14。剪接体的组成部分可以大致分为五类:富含尿苷的小分子核糖核蛋白体(U 1、U 2、U 4、U 5和U 6 s n R N P s)、十九复合物(n i n e t e e n c o m p l e x,NT C)和NT C相关复合物(NT R)、剪接因子、R NA依赖的AT P酶/解旋酶,以及其他调节和/或辅助蛋白。在剪接过程中,不同的组分按照顺序或加入或离开剪接体复合物,据此可以将一个内含子剪接过程分成组装、激活、剪接、拆解四个阶段,而不同剪接体复合物中间体按照组装顺序可以分成E、p r e-B、B、Ba c t、B*、C、C*、P、内含子套索剪接体(i n t r o n
15、l a r-i a t s p l i c e o s o m e,I L S)等中间体5。(二)U 2 s n R N P的结构 人类基因的R NA剪接多为可变剪接,R NA剪接是由一系列包含小核内核糖核蛋白(s n R N P s)的剪接体来执行的,R NA剪接中的关键步骤主要围绕p r e-mR NA的每一个内含子的三个重要结构进行:5 端剪接位点(5 s p l i-c i n g s i t e,5 S S)、分 支 点 序 列(b r a n c h p o i n t s e-q u e n c e,B P S)、3 端剪接位点(3 s p l i c i n g s i t e
16、,3 S S)。虽然剪接本身是由R NA催化的,但剪接位点的正确识别依赖于R NA-R NA、R NA-蛋白质和蛋白质-蛋 白 质 的 相 互 作 用6。U 2 s n R N P在 选 择p r e-mR NA分支点序列保守腺苷中起着重要作用,该腺苷是剪接第一步的亲核底物;U 2 s n R NA具有显著的模块化设计,具有不同的结构域,可以与催化的U 6 s n R NA相互作用,识别内含子分支点序列,也担负着大型蛋白质组装的支架职责7。U 2 s n R N P包含如下成分:S F 3 A(1 2 5 k D a)、S F 3 B(3 6 0 k D a)和s n R NA 3 结合蛋白(
17、1 3 0 k D a)(括号中为该蛋白质在酵母中的总分子量,这些蛋白质大多数在人类和酵母之间高度保守)以及U 2 s n R NA。S F 3 A/B是U 2小 核 核 糖 核 蛋 白(U 2 s n R N P)的主要组分。8S F 3 A是 由S F 3 A 1(S F 3 A 1 2 0)、S F 3 A 2(S F 3 A 6 6)和S F 3 A 3(S F 3 A 6 0)组 成 的 异 源 三 聚体7。S F 3 B由S F 3 B 1(S F 3 B 1 5 5)、S F 3 B 2(S F 3 B 1 4 5)、S F 3 B 3(S F 3 B 1 3 0)、S F 3
18、B 4(S F 3 B 4 9)、S F 3 B 5(S F 3 B 1 0)和S F 3 B 7(S F 3 B 1 4 b)组成9。冷冻电镜的结构数据揭示了酵母中这些蛋白质组分之间的相互关系:S F 3 B结构上包围U 2 R NA的分支点识别序列(B P R S),并在整个剪接体装配中与U 2 R NA-B P S双链相互作用1 0。H s h 1 5 5充当S F 3 B的骨架,并与大多数其他S F 3 B蛋白以及U 2 R NA-B P S双链相互作用,另外还和U 2蛋白C u s 2和P r p 5有较弱的相互作用1 11 7。综合以上线索,如图1所示,这些蛋白质通过连接S F 3
19、 B亚复合物和3 结 合 蛋 白 连 接,实 现U 2 s n R NA的5 和3 区域互连。此外,人类的S F 3 B 1与酵母H s h 1 5 5结构上也有所不同,H s h 1 5 5主要由2 0个HE AT重复序列组成,而S F 3 B 1在HE AT重复N端侧还具有与其他蛋白质相互作用的结构域,包括 五 个 串 联 的U 2 A F配 体 基 序(U 2 A F l i g a n d m o t i f s,U LM s),这些结构域能与其他剪接因子(例如S F 1和U 2 A F 1/21 4,1 8)结合。图1 s n R N P内部各组分相互作用示意图253生理科学进展 P
20、 r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)3 5 13 5 8 (三)剪接因子翻译后修饰对剪接的调节 从四个阶段的命名可以看出,只有部分剪接体复合物中间体具有催化剪接的活性,激活剪接体复合物的催化活性显然是一个受到精细调控的过程。细胞依赖于信号转导通路来确保其各项功能的有序运行,这为细胞提供了一种快速、可调节的方式来适应环境变化。在各种人类疾病中,R NA剪接的异常改变常常成为关键的病因,这通常是通过调节可变剪接,即改变受影响基因的正常剪接调控中所需的
21、顺式作用元件或反式作用因子来实现的。剪接体中的蛋白质成分可以根据功能分为四种不同的组分:结构蛋白、剪接因子、R NA依赖的AT P酶/解旋酶和其他调节蛋白1 9,剪接因子就是主要的一大类反式作用因子,剪接因子促进剪接体的组装和激活,并协助剪接过程中酯交换的两个步骤,选择性剪接要求精准识别外显子和内含子交汇区的基因序列,剪接因子的突变则会破坏原有调控导致异常转录,进而改变成千上万基因的剪接产物,破坏下游众多生理进程。异常的剪接结果包括转录的减少(或增加)、外显子跳跃、内含子滞留以及错误剪接位点导致的截短(或增长)外显子。体细胞突变而导致的R NA剪接异常在人类肿瘤的病理生理发展中发挥重要作用,受
22、影响的基因往往无需发生突变,就会产生分布及功能的改变。在R NA剪接过程中,许多蛋白质在体内被磷酸化2 0,这是蛋白质翻译后修饰最常见且最重要的形式之一,这些磷酸化会调节剪接体内的蛋白质-蛋白质相互作用,从而有助于剪接过程中剪接体的动态结构重组2 1。二、剪接因子3 B亚基1研究现状(一)S F 3 B 1的 结 构 与 功 能 S F 3 B 1也 叫S A P 1 5 5,是主要剪接体U 2 s n R N P中的一个多蛋白S F 3 B因子的组成部分2 2;S F 3 B 1全长1 3 0 4氨基酸,C端存在HE AT(H u n t i n g t i n,e l o n g a t
23、i o n f a c-t o r 3,a s u b u n i t o f p r o t e i n p h o s p h a t a s e 2 A,P I 3 k i-n a s e t a r g e t o f r a p a m y c i n 1)结构域重复区是S F 3 B复合物中R NA和蛋白质结合的中心区域,N端有富T P区,在酵母中的同源物为H s h 1 5 5;在S F 3 B所有亚基中以S F 3 B 1最保守,暗示其功能对生物体是十分关键的2 3。S F 3 B 1基因突变是剪接体基因中最常见的突变,在血液病和实体癌中均有显著的S F 3 B 1突变率,包
24、括 泌 乳 素 瘤2 4、骨 髓 增 生 异 常 综 合 征(MD S)2 5、慢性淋巴细胞白血病(C L L)2 6、葡萄膜黑色素瘤和乳腺癌等肿瘤中都有发现。在各种肿瘤中,S F 3 B 1的突变通常位于C端的HE AT重复结构域(氨基酸第6 2 27 8 1位),在C L L中较为常见如E 6 6 2 D、K 6 6 6 N、K 7 0 0 E、G 7 2 4 D2 7。在葡萄膜黑色素瘤中,R 6 2 5是主要的突变,可以检测到几种突变形式,包括R 6 2 5 C、R 6 2 5 G、R 6 2 5 H和R 6 2 5 L2 8。HE AT重复结构域负责多重功能,这个区域的突变会产生多种结
25、果,比如,如果突变出现在B P S下游与内含子相互作用的区域,会影响剪接体与前体mR NA的结合,还可能导致剪接体使用正确3 剪接位点上游的隐藏3 剪接位点、选择其他分支点、影响S F 3 B 1和其他蛋白质之间的相互作用(例如P r p 5 和 S UG P 1)1 3。S F 3 B 1的多种突变影响细胞 各项生理进 程。W a n g等2 9发现S F 3 B 1突变促进了B R D 9中新增一个干扰性外显子,从而导致其mR NA降解,促进肿瘤生长;L i等2 4发现泌乳素瘤中存在S F 3 B 1的R 6 2 5 H热点突变,该突变会导致雌激素相关受体(e s t r o g e n
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