Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的研究进展.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 28 期Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的研究进展罗杰,廖师师,潘锐,陈榕,孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科,武汉430060摘要:Sestrin2是一种重要的细胞因子,参与多种细胞功能活动。缺血再灌注(IR)损伤是多种疾病的病理过程,可引起一系列严重的临床后果,如缺血性肠坏死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中等。Sestrin2在IR损伤中主要参与调节内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、细胞间信号转导通路、氧化应激等。Sestrin2表达量受到多种转录因子调控,包括缺氧诱导因子1、p53、核因子e2相关因子2、激活转录因子4、ATF6等,其被诱导表达后,通常激
2、活腺苷一磷酸活化蛋白激酶并抑制雷帕霉素复合物1。Sestrin2作为IR损伤的早期标志,其表达变化可为IR损伤早期干预提供靶点。关键词:缺血再灌注损伤;Sestrin2;内质网应激;线粒体自噬;缺氧;氧化应激doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.027 中图分类号:R365 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)28-0107-05缺血再灌注(IR)损伤常见于围手术期,如严重感染、创伤、休克、肠梗阻、肠系膜动脉栓塞、腹主动脉瘤手术、体外循环手术、肝肾移植等,其发病率和病死率较高1。IR亦可造成肠道局部损伤,改变肠黏膜屏障功能,导致肠内细菌的
3、内毒素和自由基迁移至肠外器官,从而引发多器官功能障碍甚至衰竭2-3。目前,IR发病机制尚未完全阐明,其病理机制主要包括内质网应激、线粒体自噬、自身免疫反应、细胞死亡、细胞凋亡等4。近来研究发现,Sestrin2是一种新型的应激诱导蛋白,已被证明具有两个重要功能:C 末端结构域抑制雷帕霉素复合物 1(mTORC1),N末端结构域抑制氧化应激,这两种功能对于预防和治疗心血管疾病至关重要,包括IR损伤和心肌细胞肥大5。Sestrin2表达在炎症反应期间明显增加,以预防氧化应激并限制进行性器官损伤。Sestrin2基因的敲除,会导致一系列氧化应激损伤、更严重的炎症反应和疾病恶化6。越来越多的证据表明,
4、Sestrin2 在疾病发病中起重要作用7-8。Sestrin2是一种保守的抗氧化剂、代谢调节因子,可被多种损伤所诱导,包括氧化应激、内质网应激、自噬、DNA损伤、缺氧等。在哺乳动物中,Sestrin2广泛存在于多种组织细胞中,如神经细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等。Sestrin2增强表达主要通过多种转录因子激活介导,包括p53、活化转录因子4(ATF4)、激活蛋白1(AP-1)和CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)。Sestrin2 在N端结构域的一个小区域,是一种活性烷基氢过氧化物还原酶,此功能与一个由反应性Cys125和质子解离系统组成的螺旋-旋转-螺旋基序有关9。Sestrin2
5、 和 GATOR2 间的相互作用依赖于 DD 基序,该基序由环中两个相邻的 Asp406 和Asp407残基组成9。现就Sestrin2在IR损伤中作用的研究进展综述如下。1 Sestrin2参与调控内质网应激反应 内质网是细胞内最重要的细胞器之一,参与一系列细胞的生理功能,错误折叠蛋白在内质网的积累引发内质网应激(ERS)反应,称为未折叠蛋白反应(UPR)10。内质网应激诱导细胞凋亡主要通过蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)介导的C/EBP同源蛋 白(CHOP)途 径、JNK 途 径,活 化 转 录 因 子 6(ATF6)这3种跨ER膜蛋白开启信号转导途径所介导。研究表明,PERK 是 ER
6、S 的主要整合者,并且PERK 活性的特定调节可影响 ERS 诱导的细胞凋亡4。已有研究表明,肠IR损伤会在小肠细胞中诱导内质网应激反应,表现为内质网应激因子蛋白(葡萄糖调节蛋白78,GRP78)、PERK及与ERS相关的凋亡分子CHOP表达上调及其下游BcL-2表达下调,Bax表达上调 11。研究发现,Sestrin2是由ERS激活的转录因子CCAAT-增强子结合蛋白诱导的。一旦诱导,基金项目:国家自然科学基金资助项目(82172155,82202410);中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(2042022kf1082);湖北省重点实验室开放项目(2021KEY032)。通信作者:孟庆涛
7、(E-mail:)107山东医药2023 年第 63 卷第 28 期Sestrin2通过抑制雷帕霉素复合物1(mTORC1)的哺乳动物靶点而停止蛋白质合成,从而减弱 ERS12。另外,在小鼠脓毒血症模型中,研究发现Sestrin2能通过抑制内质网(ER)应激(ERS)相关核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)介导的ASC pyroposome 形成和 Caspase-1(CASP-1)活化,减少脾DCs的gasdermin D依赖性焦烧。此外,Sestrin2缺陷通过加剧PERK-ATF4-CHOP信号通路诱导NLRP3/ASC/CASP-1依赖性焦烧和促炎细胞因子的产生,导致脓毒症
8、小鼠病死率增加,抑制ERS可逆转这一趋势13。在白细胞介素-1诱导髓核细胞(NP细胞)衰老和凋亡,从而导致椎间盘退行性变(IVDD)的模型中,研究发现,Eif2ak3/Eif2ak4-eIF2-Atf4信号通路激活了Sestrin2,Atf4是Sestrin2的上游分子,Atf4基因的沉默可降低Sestrin2的mRNA水平和Sestrin2蛋白表达,Sestrin2的沉默降低了烟酰胺核苷对NP细胞的保护作用14。目前没有Sestrin2在肠IR损伤的相关研究。Sestrin2在细胞内质网中存在,其表达变化与细胞内质网应激反应密切相关。内质网应激通过激活Sestrin2及其下游信号通路,影响细
9、胞骨架和细胞运动,从而导致一系列生理病理改变。因此,研究Sestrin2及其下游信号通路在ERS发生过程中的作用有重要意义。随着对Sestrin2功能认识的加深,将会为其在各种疾病中的作用提供新的见解,进而开发出具有治疗作用的药物。2 Sestrin2促进线粒体自噬 线粒体通过氧化磷酸化在细胞供能中起核心作用。线粒体的其他功能包括脂质合成、信号转导和钙稳态维持。然而,线粒体也是活性氧(ROS)的主要来源,并通过释放促凋亡因子细胞色素C来触发细胞凋亡。线粒体自噬,即通过选择性形式降解,是一种从酵母到人类保守的基本机制,参与了线粒体的质量和数量控制。线粒体自噬通过特定的线粒体外膜受体与线粒体表面蛋
10、白质结合的泛素分子促进,导致线粒体周围自噬小体的形成。线粒体自噬介导的消除在早期胚胎发育、细胞分化、炎症和凋亡等过程中发挥重要作用。功能失调的线粒体,能产生ROS和诱导细胞死亡,将被自噬识别和清除。自噬通常是由各种压力因素导致,如营养不足、缺氧、细胞内ROS、氧化应激和化学药物等14。有研究发现,在人骨肉瘤细胞模型小鼠中,Sestrin2 通过PERK-eIF2-CHOP途径抑制mTOR来激活自噬,并通过Bcl-2抑制骨肉瘤细胞凋亡,Sestrin2低表达可有效降低化疗后人骨肉瘤细胞的自噬,增加p-mTOR表达,降低Bcl-2表达促进骨肉瘤细胞凋亡,减缓肿瘤进展15。另外,有研究发现 Sest
11、rin2作为一个新的p53靶基因,参与诱导自噬。在不同的自噬诱导剂处理下,Sestrin2在p53充足的细胞中表达增加,而在p53缺乏的细胞中则无增加,而敲除Sestrin2可减少由营养耗尽、雷帕霉素、锂或毒胡萝卜素引起的自噬。Sestrin2缺失不能影响p53缺陷细胞的自噬,也不能调节重新引入p53缺陷细胞的细胞质p53突变体对自噬的抑制。在p53充足的细胞系中,Sestrin2可作为自噬的积极调节因子16。近来,在鱼藤酮诱导的帕金森病模型中,Sestrin2 mRNA和蛋白水平以p53依赖的方式显著上调,沉默Sestrin2抑制自噬,同时增加自噬底物的积累,表现为轻链3(LC3)的下调、p
12、62 积累的加剧和 AMPK 磷酸化的抑制。相反,过表达Sestrin2可增强自噬活性,这可通过增强AMPK和p62的磷酸化或-synuclein的降解来证明,从而保护细胞免受鱼藤酮细胞毒性损伤。这些结果表明 Sestrin2促进线粒体自噬,其机制可能与AMPK 磷酸化密切相关17。有研究发现,Unc-51-like protein kinase 1(ULK1)和p62是Sestrin2新的结合伙伴,且Sestrin2与ULK1的C端结构域存在物理联系,从而激活其功能。此外,Sestrin2可与ULK1-Atg13-FIP200复合物相互作用,促进p62磷酸化,从而消除功能失调的线粒体和泛素化
13、蛋白,调节Keap1-Nrf2通路。因此,诱导自噬可增强Sestrin2表达,并与多种自噬相关蛋白相互作用调节自噬活性18。此外,有研究发现,在白细胞介素-1诱导NP细胞衰老和凋亡,从而导致IVDD的模型中,Sestrin2可作为椎间盘退行性病变中线粒体未展开蛋白反应(UPRmt)和线粒体自噬之间的调节因子。UPRmt通过eIF2-Atf4-Sestrin2信号通路诱导线粒体自噬,减少细胞凋亡,改善NP细胞代谢,从而减轻椎间盘退变。UPRmt和线粒体自噬调节机制的紊乱可能是IVDD的危险因素。UPRmt激动剂烟酰胺核苷具有成为IVDD治疗药物的潜力14。Sestrin2与线粒体自噬关系密切,其
14、在慢性炎症引起的衰老和细胞凋亡中发挥重要作用,但我们对Sestrin2在IR损伤所致线粒体自噬的机制知之甚少,随着对Sestrin2功能的深入研究,有望为IR损伤相关的疾病提供新的治疗策略。3 Sestrin2激活多种信号通路 在缺血缺氧相关疾病中,缺血缺氧导致氧化还原稳态失衡,ROS 过度积累,导致细胞功能障碍。Sestrin2被证实与多种缺氧相关疾病有关,如大脑疾108山东医药2023 年第 63 卷第 28 期病、心肌疾病、呼吸系统疾病等19。有研究发现,Sestrin2受p53、缺氧诱导因子-1和核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)等因素调控,其可通过促进自噬、抑制氧化应激和内质网应激
15、发挥细胞保护作用20。在这一保护过程中,激活了多种途径,如 AMPK/mTOR途径21、Nrf2/Keap1途径22、MAPK8/JNK1途径、ERK1/2 途 径。其 中,AMPK/mTOR 和 Nrf2/Keap1 是 Sestrin2 在缺氧条件下参与的关键途径。HAO 等23报道,在夹闭肝动脉、门静脉、部分胆管90 min,再灌注6 h的小鼠肝IR损伤模型中,IR组肝脏出现中重度水肿和广泛的肝细胞坏死,血清转氨酶水平和损伤评分均升高,Sestrin2蛋白表达上调。使用齐墩果酸(OA)预处理可降低 IR 组血清 ALT、AST水平。HE染色表明,OA处理后IR组肝组织病理损伤得到改善,对
16、应Suzukis(肝损伤评分)降低。与此同时,OA 预处理的肝脏 IR,上调了 Sestrin2、PI3K、Akt 和血红素加氧酶-1(HO-1)表达,而给药HO-1抑制剂锌原卟啉(ZnPP)可降低OA对HO-1和Sestrin2表达的影响及OA对IRI的保护作用。该研究证明了Sestrin2作为一种抗氧化蛋白,对肝IR损伤的保护作用,与PI3K/Akt/HO-1信号通路有关,但未对PI3K/Akt和HO-1之间的关系进一步研究;此外,在肝IR损伤中OA诱导Sestrin2表达的机制未完全得到证实。MIGDALIA等24报道,在阻断双肾动静脉15 min,再灌注24 h的急性肾损伤老鼠模型中,
17、急性肾缺血再灌注损伤(AKI)上调了 Sestrin2蛋白表达,使得肾组织结构和功能恶化,坏死小管百分比和血浆肌酐水平均增加,导致远膈脏器的心肌细胞收缩和舒张功能障碍、心肌细胞损伤和纤维化及心肌细胞线粒体功能障碍,而二甲双胍显著改善了AKI诱导的心功能障碍,特别是对老龄小鼠心脏的收缩期和舒张期功能、纤维化和细胞损伤及线粒体功能的改善。而心肌细胞特异性敲除 Sestrin2(cSesn2/)的小鼠则不存在此种改变。该研究局限于cSesn2/小鼠,Sestrin2基因仍存在于其他类型的细胞中,如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和免疫细胞等。因此,对全Sestrin2基因敲除的小鼠心肌细胞进行免疫印
18、迹可能会产生不同的结果,有待今后进一步验证。QUAN等25报道,在冠状动脉左前降支闭塞的心肌缺血再灌注小鼠模型中,心脏Sestrin2蛋白水平随年龄增长而逐渐降低。与年轻心脏相比,老年心脏的缺血AMPK激活减弱,IR期间,老年心脏AMPK下游葡萄糖摄取和葡萄糖氧化率降低,老龄心肌梗死体积增大。利用Sestrin2 Ab免疫沉淀发现,心脏Sestrin2在缺血期间与AMPK和上游肝脏激酶B1形成复合物。与之相同的是,Sestrin2-ko小鼠心脏 IR 损伤后,心脏损伤指标明显增大,AMPK活化减弱,而通过冠状动脉输送方法将腺相关病毒Sestrin2注入老年心脏,显著挽救了Sestrin2蛋白水
19、平和老年心脏的缺血耐受性。证实Sestrin2是一种与年龄相关的应激诱导蛋白,通过影响AMPK激活和底物代谢,在缺血损伤的适应性反应中发挥重要作用。对Sestrin2-AMPK信号转导的进一步了解,将会是开发抗衰老相关 IR 损伤新治疗策略的重要成果。4 Sestrin2抑制氧化应激 ROS是通过氧化代谢、线粒体的生物学功能和免疫功能在体内不断产生的。生理上的ROS对细胞内外的信号转导至关重要。然而,在氧化应激下,过载的 ROS 可结合并破坏多数细胞生物分子(脂质、酶、糖、蛋白质、核酸和其他小分子)。氧化应激被认为是某些细胞环境中氧化还原特性的失衡,并在许多疾病发展中发挥关键作用,包括糖尿病、
20、肥胖和心肌损伤26。抵抗氧化应激损伤是Sestrin2的重要功能之一。在氧化应激反应中,Sestrin2 表达在mRNA和蛋白水平上受到多种转录因子的调控,包括核因子-B、AP-1、C/EBPb、叉头盒 O3 和 p5327。Sestrin2被认为通过两种主要的生物功能来维持氧化代谢的平衡。首先,作为一种抗氧化酶,Sestrin2能直接减少ROS的积累。然后,Sestrin2本身的催化抗氧化活性有限。其次,最近研究表明,Sestrin2抑制ROS的产生,保护细胞抵抗氧化应激,主要原因可能是其调节了几个与氧化应激相关的信号通路:KEAP1/NRF2抗氧化信号通路及AMPK和mTORC1通路。NR
21、F2是一种转录因子,可与抗氧化反应元件(ARE)结合,促进多个抗氧化分子的表达,以保护细胞免受氧化损伤。在生理条件下,NRF2在细胞质中组成性表达。在正常情况下,KEAP1与NRF2结合,阻止NRF2易位到细胞核,促进其泛素化和蛋白酶体降解,并在细胞质中维持低水平的游离NRF2。而在氧化应激下,NRF2从KEAP1中分离并易位到细胞核。NRF2 与 ARE 结合可激活靶基因PRX、SRX、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、血红素加氧酶1和谷胱甘肽过氧化物酶1的转录28。而在细胞研究中我们发现,Sestrin2与unc51样激酶1(ULK1)和p62结合形成功能复合物,Sestrin2促进p
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