艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议.pdf
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1、作者单位:北京,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科;上海,上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科;长沙,中南大学湘雅二医院代谢与内分泌科;上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科;江苏苏州,苏州大学附属第二医院骨科;南京,南京大学医学院附属鼓楼医院骨科;成都,成都中医药大学附属医院 四川省中医医院内分泌科;湖南衡阳,南华大学衡阳医学院 南华大学附属第一医院内分泌代谢科通信作者:章振林,:;夏维波,:专论艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议姜艳,岳华,李梅,袁凌青,刘建民,徐又佳,谢忠建,林华,金小岚,廖二元,章振林,夏维波中华医学会骨质疏松和骨矿
2、盐疾病分会摘要 艾地骨化醇是一种新型活性维生素 类似物,在,()基础上于 位引入 羟基丙氧基结构,与其他活性维生素 及类似物相比,具有更强的抑制骨吸收作用。临床证据显示艾地骨化醇治疗骨质疏松症具有良好的疗效和安全性。艾地骨化醇可增加骨质疏松症患者的骨密度,降低骨质疏松性椎体骨折和部分非椎体骨折风险,并且耐受性良好。艾地骨化醇在我国获批不久,临床经验仍需积累,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织编写艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议,以期为我国医务工作者合理使用艾地骨化醇提供帮助。关键词 艾地骨化醇;绝经后骨质疏松症;活性维生素 类似物;专家建议中图分类号:;文献标志码:,;,;,;,
3、;,;,;,;,()中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ,;骨质疏松症目前已成为我国面临的重要公共健康问题,它是以骨量减少、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病。年全国流调数据显示我国 岁以上人群骨质疏松症患病率,男性为 ,女性为;岁以上女性骨质疏松症患病率高达。约 的 岁以上女性在一生中会出现一次骨质疏松性骨折。版 维生素 及其类似物临床应用共识 指出,维生素 对骨骼和肌肉均发挥着重要的调节作用,其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。活性维生素 及其类似物是一类重要的骨质疏松症防治药物。艾地骨化醇,化学结构为,双羟(羟基丙氧基)维生素,(),是一
4、种新型活性维生素 类似物,临床证据显示艾地骨化醇能够抑制骨吸收,增加骨质疏松症患者的骨密度(,),进而降低骨质疏松性椎体骨折和部分非椎体骨折风险。艾地骨化醇 年 月在日本上市用于骨质疏松症的治疗。年 月在中国上市用于治疗绝经后骨质疏松症。由于该药在我国获批上市不久,临床经验仍需积累,本建议旨在为我国广大临床工作者提供临床合理用药建议。艾地骨化醇化学结构和作用机制近年来,活性维生素 及其类似物在骨质疏松症治疗中的作用越来越受到重视。人体皮肤经紫外线照射合成的维生素 以及食物来源的维生素 进入体内,在肝脏和肾脏经过两次羟化后形成,双羟维生素 ,(),即活性维生素,从而发挥重要生理作用。艾地骨化醇的
5、化学结构是在,()的 位引入 羟基丙氧基(图)。羟基丙氧基化学结构的引入虽轻度削弱了艾地骨化醇与维生素 受体(,)的结合力,但使艾地骨化醇与维生素 结合蛋白(,)的亲和力比骨化三醇更强;更难以被 羟化酶所降解,因此能够发挥稳定而持久的作用。艾地骨化醇直接作用于前破骨细胞,促使前图 艾地骨化醇、骨化三醇及阿法骨化醇的化学结构式 ,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ,破骨细胞从骨髓迁出,减少破骨细胞的分化和形成,具有抑制骨吸收的作用。艾地骨化醇还能够促进骨微塑建,其效力约是骨化三醇的 倍。另外,艾地骨化醇促进肠道钙主动转运,增加肠道钙吸收。研究显示,艾地骨化醇()与阿法骨化醇()相
6、比,增加肠道钙吸收的作用略强。艾地骨化醇药代动力学健康成年男性单次口服艾地骨化醇 ,达峰时间为 ,最大血药浓度()约为 ,半衰期约为 。单次口服艾地骨化醇的达峰时间与骨化三醇相似,而半衰期明显长于骨化三醇,后者的半衰期为 。连续每天 次口服艾地骨化醇,血药浓度在第 天达稳态。艾地骨化醇主要在肝脏由肝酶进行降解(反应位点在 羟基丙氧基),而骨化三醇则由肾脏和靶细胞内的 羟化酶代谢(反应位点在 位侧链)。艾地骨化醇与 紧密结合及其较难被 羟化酶降解的特性,是其半衰期较长的主要原因。药代动力学特点艾地骨化醇的半衰期不受药物剂量影响。空腹和餐后服用艾地骨化醇的药时曲线相似,未发现饮食对药代动力学的影响
7、。艾地骨化醇药代动力学不受性别、年龄、肝肾功能或其他药物影响。艾地骨化醇临床有效性艾地骨化醇在日本应用已超过 年,积累了比较多的临床证据,并且在中国完成了期临床研究,为艾地骨化醇的临床有效性提供了依据。在日本开展的随机对照期临床研究表明,在未补充钙剂、维生素 相对充足的原发性骨质疏松症患者中,与阿法骨化醇相比,艾地骨化醇显著降低椎体和前臂骨骨折风险,显著增加腰椎骨密度。该研究纳入 例原发性骨质疏松症患者(男性 例,女性 例),随机分配至接受艾地骨化醇()或阿法骨化醇()治疗。治疗 个月,艾地骨化醇组与阿法骨化醇组相比,显著降低椎体骨折(,:)和前臂骨骨折(;,:)。关于骨密度,治疗 个月后艾地
8、骨化醇组腰椎骨密度增加 ,阿法骨化醇组为 ;艾地骨化醇组全髋骨密度增加 ,阿法骨化醇组为。骨转换标志物(,),艾地骨化醇组与阿法骨化醇组相比,抑制骨吸收的作用更强,表现为在 和 个月时尿 型胶原交联 末端肽(,)分别降低 和 (均);血清骨源性碱性磷酸酶(,)分别降低 和(均)。在中国开展的随机对照期临床研究表明,在未补充维生素 或钙剂的情况下,与阿法骨化醇相比,艾地骨化醇显著增加原发性骨质疏松患者的腰椎骨密度。研究纳入 例原发性骨质疏松症患者(男性 例,女性 例),随机分配至艾地骨化醇组()或阿法骨化醇组(),治疗 个月,艾地骨化醇组的腰椎、全髋和股骨颈骨密度分别增加了 、和 ,而阿法骨化醇
9、组骨密度无显著变化。在 方面,艾地骨化醇组在 个月时血清 型胶原交联 末端肽(,)降低 ,降低。艾地骨化醇使用方案国内、外适应证及指南推荐 年,艾地骨化醇在日本获批适应证为骨质疏松症。同年,日本骨质疏松症学会、骨代谢学会和骨质疏松基金会在 日本预防和治疗骨质疏松指南 中推荐艾地骨化醇用于椎体和非椎体骨折高风险人群。年更新的 日本预防和治疗骨质疏松指南 指出艾地骨化醇治疗能够增加骨密度(级证据)和减少椎体骨折(级证据),减少非椎体骨折(级证据)。年 月,艾地骨化醇在中国获批上市,适应证为绝经后骨质疏松症。我国 原发性骨质疏松症诊疗指南(年)同样推荐艾地骨化醇用于治疗绝经后骨质疏松症。艾地骨化醇在
10、骨质疏松症合理用药中的建议要点见表。中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ,艾地骨化醇规格艾地骨化醇有 种规格,分别为 和 。艾地骨化醇使用方法成人口服艾地骨化醇 ,每日 次。治疗期间,应定期测定血钙和尿钙水平。建议启动治疗后第、及 个月,分别监测血钙磷、肾功能和 尿钙磷,此后每年监测两次血钙磷、肾功能及 尿钙磷,以保证长期治疗的安全性。一旦发生高钙血症,应立即停止服用。停药后,当血钙水平恢复至正常范围,可恢复给予艾地骨化醇,每日 次。由于艾地骨化醇 降低骨折风险具有临床证据,但 治疗对降低骨折风险的疗效未确立,不建议长期使用该剂量,应根据患者的病情,考虑择情增加用量至 或考虑改用
11、其他药物治疗。艾地骨化醇禁忌证孕妇、有可能已妊娠的妇女;哺乳期妇女;高钙血症。艾艾地地骨骨化化醇醇使使用用前前注注意意事事项项()在开始治疗前,应检测血钙水平。对于可能存在高钙血症风险的患者(如肾功能不全患者、恶性肿瘤患者、原发性甲状旁腺功能亢进症患者等),应谨慎给药。()因高钙尿症可能加重泌尿系结石,对泌尿系结石患者和存在既往泌尿系结石病史的患者应谨慎给药。艾地骨化醇合并用药注意事项合并用药注意事项见表。临床应用中的若干问题对于可能存在高钙血症风险的患者,艾地骨化醇应如何使用?高钙血症是艾地骨化醇的禁忌证。对恶性肿瘤、肾功能不全等可能存在高钙血症风险的患者,在治疗前、治疗期应特别注意多次测定
12、血钙和尿钙水平,谨防高钙血症和高钙尿症的出现。艾地骨化醇可以连续使用多长时间?对日本医学数据库中真实世界的数据分析了表 艾地骨化醇在骨质疏松症合理用药的建议要点 项目建议内容适应证治疗绝经后骨质疏松症使用方法通常,成人口服艾地骨化醇 ,每日 次;可根据血钙水平适当减量为 ,每日 次作用机制抑制骨吸收,促进骨微塑建,促进肠道钙吸收药代动力学特点药代动力学不受性别、年龄、肝肾功能或其他药物的影响临床疗效艾地骨化醇增加骨质疏松症患者骨密度,降低骨质疏松性椎体骨折和非椎体骨折风险禁忌证孕妇、有可能已妊娠的妇女、哺乳期妇女及高钙血症患者禁用临床应用相关问题()定期监测血钙和尿钙水平给药期间,应定期测定血
13、钙水平;建议启动治疗后第、及 个月分别监测血钙磷、肾功能和 尿钙磷水平,此后每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能,以保证长期治疗方案的安全性()肝、肾功能不全等人群的使用艾地骨化醇在重度肝功能障碍患者中安全性尚未确立,应谨慎给药;对肾功能不全的患者,应谨慎给药,并注意多次测定血钙水平()与双膦酸盐联用艾地骨化醇与双膦酸盐联用治疗骨质疏松症的疗效优于单用双膦酸盐()与地舒单抗联用艾地骨化醇联用地舒单抗,增加股骨颈骨密度更加显著,可增强对骨质疏松症的疗效()与其他活性维生素 及类似物联用因作用机制类似,可能诱发高钙血症,不建议与其他活性维生素 及类似物(如阿法骨化醇、骨化三醇等)联合使用()与钙剂、
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