NLRP3炎症小体在不孕不育相关生殖疾病中的作用研究进展.pdf
《NLRP3炎症小体在不孕不育相关生殖疾病中的作用研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《NLRP3炎症小体在不孕不育相关生殖疾病中的作用研究进展.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、1608生殖医学杂志2 0 2 3年10 月第32 卷第10 期DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.10.027NLRP3炎症小体在不孕不育相关生殖疾病中的作用研究进展冯蕾,马昕芮,张凌云*(郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院,郑州450 0 52)【摘要】NOD样受体家族热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体是一种多聚蛋白质复合体,可被多种信号激活,其激活与体内诸多的免疫和代谢紊乱疾病密切相关。目前已知多囊卵巢综合征(PCOS)、子宫内膜异位症(EMs)以及卵巢早衰(POF)等多种不孕不育相关的生殖疾病均与 NLRP3炎症小体的激活有着密切的联系。本
2、文对近年来NLRP3 炎症小体在PCOS、EM s.PO F中的作用进行综述,并对NLRP3炎症小体在各种生殖疾病中的活化及作用机理进行探讨,以期为不孕不育相关生殖疾病的发病机制研究及临床诊疗提供理论依据。【关键词】炎症小体;NOD样受体家族热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3);多囊卵巢综合征;子宫内膜异位症;卵巢早衰(JReprodMed2023,32(10):1608-1613)【中图分类号】R711.6Role of NLRP3 inflammasome in infertility-related reproductive diseasesFENGLei,MA Xin-rui,ZHAN
3、GLing-yun*Reproduction&Genetics Hospital of the First Af filiated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou450052【A b s t r a c t】IThe NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3(NLR P3)inflammasome is a polyprotein complexes,which can be activated by a variety of signals.The acti
4、vation ofNLRP3 inflammasome is closely related to many immune and metabolic disorders.Recent studies havefound that some infertility-related reproductive diseases such as polycystic ovary syndrome(PCOS),endometriosis(EMs)and premature ovarian failure(POF)are related to the activation of NLRP3inflamm
5、asome.This paper reviews the role of NLRP3 inflammasome in polycystic ovary syndrome,endometriosis,premature ovarian failure,which discovered in recent years,and discusses the activation andregulation mechanisms of NLRP3 inflammasome in different reproductive diseases,in order to provide theoretical
6、basis for the pathogenesis and clinical diagnosis and treatment of infertility related reproductive diseases.Key words Inflammasome;NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3;Polycystic ovary syndrome;Endometriosis;Premature ovarian failure2002年Martinon等11初次提出了炎症小体(inflammasome)这一
7、定义,炎症小体能有效介导炎症介质激活,是体内免疫系统的关键调节物质。其主要功能是参与半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)的激活,诱导产生尚不具有生物活性的白细胞介素1前体(pro-IL-1)和白细胞介素18 前体(pro-IL-18),并对其进行加工使之成为具有生物活性的炎症因子【文献标识码】A白细胞介素1(IL-1)和白细胞介素18(IL-18)并促【收稿日期】2 0 2 3-0 2-19;【修回日期】2 0 2 3-0 3-30【基金项目】国家自然科学基金(8 19 0 159 3);河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20220379)【作者简介】冯蕾,女,山东济宁人,在读硕士研究生
8、,生殖医学专业.(*通讯作者,Email:)生殖医学杂志2 0 2 3年10 月第32 卷第10 期使其分泌,从而诱导炎症反应。NOD样受体家族热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活涉及许多免疫和代谢紊乱疾病,例如慢性炎症、炎症性肠病、痛风、型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖等。近些年来,关于炎症小体的研究已经拓展至生殖领域,其研究内容涵盖了女性和男性不孕不育的多种疾病,如多囊卵巢综合征(PCOS)、子宫内膜异位症(EM s)、卵巢早衰(POF)、复发性流产(RSA)以及男性精子发生障碍等 2-6 。目前研究最深人的是NLRP3炎症小体,调控NLRP3炎症小体的产生与激活有可能成为生殖相
9、关疾病治疗的新方向。因此,本文综述了NLRP3炎症小体在生殖医学领域不孕不育相关疾病中的作用及机制研究,以期为不孕不育相关疾病的治疗提出新的思路和启发。一、NLRP3炎症小体的组装与活化NLRP3炎症小体是由结合分子(NLRP3)、衔接分子包含胱天蛋白酶募集域蛋白(CARD)的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及效应分子(caspase-1)组成的一种多聚蛋白质复合体 7,3种组成蛋白质之间相互作用严格调节炎症小体的功能,进而调控炎症和免疫反应,使NLRP3炎症小体在机体的固有免疫和炎症相关疾病发生过程中发挥重要作用。NLRP3(又称NALP3或 cryopyrin)作为一种细胞内受体,可以通过感
10、知外来病原体或者自我危险信号导致NLRP3炎症小体的形成和激活。NLRP3炎症小体具有非常广泛的激活物,但不同激活物诱导NLRP3活化的机制并不相同,主要有两种激活模式:病原相关分子模式(PAMPs),损伤相关分子模式(DAMPs)9。人体的固有免疫系统借助模式识别受体(PRRs)识别PAMPs和DAPMs,目前为止共发现了3类PRRs:R I G-I 样受体(R LR s)、NO D 样受体(NLRs)、T o l l 样受体(TLRs)10。在大多数类型的细胞中,激活NLRP3炎症小体需要经历两个步骤和两种信号:第一信号是启动信号,这是NLRP3炎症小体活化的前提步骤,在该步骤中TLRs
11、识别外来危险信号,诱导核因子Kappa B(NF-kB)介导的信号传导通路的激活,能够上调pro-IL-1及NLRP3在大多数细胞中的表达水平 11-13,并且该信号激活NLRP3的转录后加工修饰,使之在第一信号处理后以高反应状态迎接第二信号;第二信号即激动信号,通过PAMPs和DAMPs启动接头蛋白ASC和效应蛋白pro-caspase-1:16 0 9.组成复合体蛋白质,进而活化NLRP3炎症小体,此步骤促使 pro-caspase-1剪切为caspase-1,引起成熟IL-1和IL-18 炎症因子的产生与分泌 11.14。此外,K+外流也是促使NLRP3 炎症小体激活的重要因素 15 。
12、NLRP3炎症小体的激活物种类繁多,而不同种类的激活物对 NLRP3炎症小体的活化作用机理也各不相同。当前仍然需要进一步的研究工作了解NLRP3炎症小体激活的精细机制以及各激活通路中多种信号的整合方式。二、NLRP3炎症小体与生殖疾病(一)NLRP3 炎症小体与 PCOSPCOS是一种内分泌和代谢紊乱性疾病。PCOS作为一种常发于育龄期女性的异质性疾病,在临床上常表现为闭经、不孕、多毛、痤疮和肥胖等,且多伴有代谢异常,如高胰岛素血症、高脂血症和胰岛素抵抗(IR),其特点包括慢性无排卵、生化和/或临床高雄激素血症、卵巢形态呈现多囊样改变等。PCOS也是一种慢性低度炎症性疾病,患者的外周血及卵泡液
13、中炎症介质水平均有升高 16 。炎症因子可导致卵巢组织重建,改变卵泡的正常发育 17 。此外,PCOS患者卵巢组织中的淋巴细胞和巨噬细胞较正常人群有一定程度的升高,并且分泌出大量细胞因子激活NF-kB信号通路,致使颗粒细胞过早凋亡,使优势卵泡的形成受到抑制 18 。1.PCOS与高雄激素血症:高雄激素血症是 PCOS不孕的主要原因,长期持续的高雄激素可导致卵泡发育障碍 19 。伴有 IR的PCOS患者胰岛素分泌增加,通过下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的负反馈以及对性激素结合球蛋白(SHBG)合成的抑制,最终将导致卵泡膜细胞合成和分泌的雄激素水平升高 2 0 。通过雄激素-受体和雄激素-雌二醇
14、-受体两条信号通路协同作用,高雄激素促使卵泡内C型钠肽/钠肽受体(CNP/NPRs)异常高表达,继而抑制促性腺激素调控的卵母细胞成熟和排卵进程,最终导致排卵障碍这一结局的产生 2 1。此外,高雄激素也能通过激活NLRP3炎症小体,诱发卵巢慢性低度炎症,加重PCOS患者的炎症反应,进一步导致包括卵巢颗粒细胞嗜酸性死亡、卵泡功能障碍和卵巢间质细胞纤维化在内的一系列病理学现象 19 2.PCOS与 IR:IR也是导致 PCOS 患者慢性炎症出现的原因之一2 2-2 3。据统计,有半数以上的PCOS患者存在 IR,且伴有 IR 的 PCOS 患者体内.1610:炎症因子水平更高,这在一定程度上提示IR
15、可能与PCOS慢性炎症的产生相关联 2 4。而PCOS 的炎症也将促进IR的进一步发展:超量的炎症因子破坏PCOS患者体内活性氧自由基(ROS)的平衡状态,导致过多的ROS通过促进细胞内一氧化氮(NO)的产生而加速胰岛细胞的凋亡;过多的ROS致使葡萄糖转运、脂肪合成及胰岛素信号转导均受到抑制;此外,过多的ROS促进脂肪分解加速导致循环中脂肪酸水平升高 2 5。3.PCOS与肥胖:30%6 0%的PCOS患者为肥胖型,巨噬细胞在肥胖状态下浸润增加转变为促炎表型,激活NLRP3炎症小体,诱导脂肪组织中IL-1和IL-18 成熟和分泌,因此肥胖PCOS患者的炎症因子表达水平往往更高 2 2 。大量蓄
16、积的脂肪组织可以通过分泌脂肪因子激活NF-kB信号通路,促进炎症反应的发生,同时影响机体的脂类代谢2 6 1。此外,通过对信号转导和转录激活子3(STAT3)信号通路的调节,炎症因子还可以诱导脂肪细胞增殖,促进脂肪酸的释放 2 7 。而PCOS患者卵泡液中脂肪酸升高(尤其是油酸)可以通过上调炎症因子表达影响颗粒细胞的炎症反应,并且可能成为卵母细胞受损的一个重要因素 2 8 。4.PCOS 与 MicroRNA:MicroRNA(miRNA)是近年来发现的一种短链、非编码、具有转录后调控功能的单链小分子RNA,能通过抑制转移或促进靶mRNA的降解,对细胞的增殖和调亡程序进行调节 2 9 。近年来
17、在PCOS患者的卵泡液中发现了越来越多异常表达的miRNAE30,尤其在PCOS小鼠模型的卵巢组织中miR-1224-5p的相对表达大幅下调,经研究发现,miR-1224-5p可通过负调节叉头框蛋白 O1(FOXO1)的表达抑制NLRP3炎症小体和NF-B通路激活,并能够在肿瘤坏死因子(TNF-)处理后的人卵巢颗粒细胞瘤细胞(KGN)中发挥抗炎作用 31,这提示miR-1224-5p可能是未来治疗PCOS的新方向。目前,慢性炎症反应被认为是PCOS发病的主要原因,但其分子机制尚未明确。当前已有大量的研究强调IR、肥胖及高雄激素血症在PCOS患者慢性炎症反应增加过程中存在相互作用,这些反应状态可
18、能对PCOS发生发展有影响 32 。因此探索NLRP3炎症小体在PCOS发病机制中的作用或许会为PCOS预防和治疗带来新思路。(二)NLRP3 炎症小体与 EMs生殖医学杂志2 0 2 3年10 月第32 卷第10 期EMs是目前临床治疗中的挑战性问题,其临床表现广泛,主要包括功能失调性子宫出血、非周期性下腹疼痛等,最常见的症状是进行性加重的经期疼痛、性交困难、盆腔疼痛和不孕。EMs 是一种伴有慢性炎症的雌激素依赖型疾病。当前,EMs发病机制的探索主要集中在炎症免疫与性激素变化上 33-34 。目前研究认为,逆行月经是异位子宫内膜组织的源头,而EMs患者体内的炎症反应是EMs进一步发展的关键因
19、素 35。EMs不孕的原因主要有3个方面:解剖结构扭曲改变、排卵功能障碍、微生态炎症相关的腹膜或着床损伤,这些致病性的变化与性激素信号传导改变相关;有研究报道活性雌激素可以加重EMs相关的病理反应和临床表现,如炎症反应和临床疼痛等 36-37 。EMs患者往往存在雌激素受体表达紊乱,表现出雌激素依赖以及孕激素抵抗的现象,而炎症反应与这一现象的出现密切相关 38-39 。雌激素介导的细胞信号改变在EMs发病机制中有着至关重要的作用,雌激素的生理作用是由雌二醇(E2)和雌激素受体ER、ER 结合完成的,两种受体类型在EMs组织中均表达,两者可共同促进EMs病变中增殖、黏附、炎症信号的调节,但两者功
20、能侧重不同 40 1。经研究发现,在EMs小鼠的原位子宫内膜和异位内膜组织中ER的水平较高,并且ER可与NLRP3相互作用并通过激活caspase-1 增强炎症小体的活性;此外,ER过表达的子宫内膜间质细胞蜕膜化反应受抑制,这一表现增加了与EMs相关不孕症的发生,研究人员推测这可能与NLRP3炎症小体有关,但尚缺少进一步研究 40 1。近年来有57 9 个参与人类炎症和免疫的基因和15个管家基因被证实与EMs患者的炎症和免疫反应相关,其中,39 6 个与编码caspase-1、I L-18 和NLRP3通路相关的基因在异位子宫内膜组织样本中存在过表达,这提示EMs的出现与异常炎症小体的活化密切
21、相关 34。EMs小鼠模型的临床前研究显示,EMs组中炎性细胞浸润、NLRP3炎症小体形成(caspase-1、NLR P3、A SC表达上调)及炎性介质(IL-1、T NF-)水平升高与星形胶质细胞升高基因-1(AEG1)表达上调相关,该基因的过表达可以通过降低细胞因子信号抑制因子1(SOCS1)促进EMs患者细胞中的NLRP3炎症小体激活,进而导致下游炎症反应的发生 5。单独沉默AEG1基因生殖医学杂志2 0 2 3年10 月第32 卷第10 期可以升高 SOCS1表达水平进而抑制NLRP3炎症小体激活 5。此外,NLRP3炎症小体可以与E3泛素连接酶(TRIM24)结合,TRIM24缺乏
22、时NLRP3炎症小体激活增加 41。近年来有研究发现雌激素是肥大细胞中NLRP3炎症小体的主要激活剂,可以促进EMs的发生,而使用 NLRP3抑制剂 CY-09和MCC950在特异性抑制子宫NLRP3表达的同时抑制肥大细胞中IL-1的产生,减少EMs小鼠实验模型中的子宫内膜损伤,改善卵巢功能,并抑制卵巢颗粒细胞的氧化应激反应,这对EMs的发展和纤维化有保护作用 42-43。Guo 等 43 的研究还显示,IV期EMs 患者腹膜液中较高水平的IL-1对NLRP3的表达上调和巨噬细胞的活化有促进作用。子宫内膜异位囊肿基质细胞(ESCs)的自噬功能障碍可能是诱导NLRP3炎症小体相关IL-1分泌的原
23、因之一,而雌激素可激活NLRP3炎症小体并诱导正常的ESCs分泌IL-1;此外,肥大细胞中NLRP3炎症小体通过雌激素信号级联的激活也参与了EMs的形成39.43-4。有研究指出高脂饮食可以通过增加巨噬细胞浸润和增加促炎和促氧化应激信号通路相关基因的表达诱导内膜异位病变,而NLRP3炎症小体在肥胖的低度炎症和IR中发挥关键作用,但是目前尚无直接证据证实NLRP3参与肥胖介导的EMs45。目前已有多项研究表明,NLRP3炎症小体激活与EMs的发病机制密切相关,未来针对EMs发生发展中NLRP3炎症小体作用分子机制和调节通路以及靶向抑制NLRP3炎症小体信号通路展开进一步的研究,或将为EMs的预防
24、和诊疗开拓新的研究方向。(三)NLRP3 炎症小体与 POFPOF又称为早发性卵巢功能不全,是指40 岁之前女性由于卵巢功能衰竭而出现继发性闭经、不孕症的现象,患者通常也会伴有低雌激素和高促性腺激素状态。目前已知的引起POF的病因可能有很多方面,如自身免疫性因素、染色体异常、促性腺激素受体异常以及医源性因素等。POF患者的免疫调节及应答能力均处于衰退状态,近年来有研究发现POF小鼠卵巢组织中NLRP3、c a s p a s e-1、A SC 水平均比正常对照小鼠显著升高 46 。NLRP3炎症小体与年龄依赖性的女性生育力丧失有关,抑制NLRP3炎症小体的产生和激活可以改善生殖系统衰老相关的激
25、素及代谢变:1611.化,减少细胞调亡,预防卵巢衰老,从而减轻雌性小鼠的生殖衰老现象,延长生育力 。迷迭香酸(RA)在体外或体内对原发性卵泡衰竭均有保护作用,使用RA治疗POF小鼠不仅可以抑制卵巢NLRP3炎症小体的激活,降低炎症细胞因子IL-1、I L-18 的分泌,还能够调节卵巢凋亡相关蛋白的表达并改善POF小鼠黄体生成素(LH、卵泡刺激素(FSH)等生殖激素的异常分泌 46 。艾灸作为传统中医疗法,其效用包括改善免疫功能、抑制氧化应激及细胞凋亡。目前有临床研究发现艾灸可以通过抑制NLRP3介导的细胞焦亡来减轻POF:一方面可以直接抑制TXNIP/NLRP3/caspase-1信号诱导的细
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- NLRP3 炎症 小体 不孕 不育 相关 生殖 疾病 中的 作用 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。