产前诊断16p13.11微缺失_微重复胎儿的遗传学分析和妊娠结局.pdf
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1、生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期:1693.DO1:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.11.013产前诊断16 p13.11微缺失/微重复胎儿的遗传学分析和妊娠结局罗小金1*,曹梦婷2.3#,刘维强,胡亮,陈晓杭,牛宏艳,丛潇怡1(1.深圳市龙岗区妇幼保健院(汕头大学医学院龙岗妇幼临床学院),深圳518 17 2;2.复旦大学公共卫生学院流行病学教研室,上海200032;3.中山大学公共卫生学院(深圳),深圳518 10 6)【摘要】目的分析孕中晚期16 p13.11微缺失/微重复胎儿的超声表现、单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)结果、妊娠
2、结局和随访资料,探索产前16 p13.11微缺失/微重复综合征的基因组信息与临床表型的关系。方法回顾性分析2 0 17 年10月至2 0 2 3年2 月在深圳市龙岗区妇幼保健院经产前SNP-array诊断为16 p13.11微缺失/微重复胎儿的18 例孕妇的临床资料。分析这些病例的拷贝数变异(CNVs)片段最小重复区域及相关基因和超声异常情况、妊娠结局和出生后状况的关系。结果18 例16 p13.11微缺失/微重复胎儿中2 例为微缺失,片段大小分别为1.4Mb和2.8 5Mb,均为致病性CNV;16例为微重复,片段大小为7 9 0 kb2.8 M b,均为临床意义不明(VOUS)。18 例胎儿
3、中17 例最小重叠区域为15.516.3Mb,涉及的基因主要包含MARF1、NED 1、M YH 11、CEP2 0、A BCC1等。7 例(38.9%,7/18)有超声检查异常,以心血管异常为主(7 1.4%5/7)。14例进行了亲本来源检测,母源遗传6 例,父源遗传3例,新发变异5例。3例病例(16.7%,3/18)选择引产;15例(8 3.3%,15/18)选择继续妊娠直至分娩,其中1例新生儿右耳听力受损,1例新生儿室间隔缺失,其余随访均无异常。结论16 p13.11微缺失/微重复胎儿超声检查表现主要为心血管异常。当胎儿SNP-array诊断为16 p13.11微缺失/微重复时,应对其基
4、因组信息与临床表型相关性进行分析,科学指导孕妇的妊娠选择。【关键词】16 p13.11微缺失/微重复;单核苷酸多态性微阵列;拷贝数变异;产前诊断【中图分类号】R715.5Pregnancy outcomes and genetic analysis of prenatal 16p13.11 microdeletion and microduplication fetusesLUO Xiao-jin*,CAOMeng-ting*,LIU Wei-qiang,HULiang,CHEN Xio-hang,NIU Hong-yan,CONG Xiao-yil1.Longgang District Ma
5、ternity&Child Healthcare Hospital of Shenzhen City(Longgang Maternityand Child Institute of Shantou University Medical College),Shenzhen 5181722.Department of Epidemiology,School of Public Health,Fudan University,Shanghai 2000323.School of Public Health(Shenzhen),Sun Yat-sen University,Shenzhen 5181
6、06Objective:To analyze the ultrasound manifestations,single nucleotide polymorphism array(SNParray)results,pregnancy outcomes,and follow-up data of 16p13.11 microdeletion/microduplication fetusesin the middle and late stages of pregnancy,and explore the relationship between genomic information andcl
7、inical phenotype of 16p13.11 microdeletion/microduplication syndrome.Methods:The clinical data of 18 pregnancy women diagnosed with 16p13.11 microdeletion andmicroduplication by prenatal SNP-array in Longgang District Maternity&Child Healthcare Hospital fromOctober 2017 to February 2023 were retrosp
8、ectively analyzed.The minimum repeat regions of copy【文献标识码】A【A b s t r a c t【收稿日期】2 0 2 3-0 5-0 7;【修回日期】2 0 2 3-0 8-2 9【基金项目】广东省医学科学技术研究基金项目(A2017359);深圳市龙岗区医疗卫生科技计划项目(LGKCYLWS2020106,LG K C YL-WS2020157,LGKCYLWS2021000024)【作者简介】罗小金,男,广东深圳人,硕士,副主任技师,细胞遗传与产前诊断专业.(#共同第一作者;通讯作者,Email:33498 8 42 q q.c o
9、 m).1694:number variations(CNVs)fragments and their correlation with ultrasound abnormalities,pregnancyoutcomes,and postnatal conditions in these patients were analyzed.Results:Among the 18 patients with 16pl3.11 microdeletion/microduplication,2 patients hadmicrodeletions with fragment sizes of 1.4
10、Mb and 2.85 Mb respectively,both of them were pathogenicCNVs.Sixteen patients had microduplications with fragment sizes ranging from 790 Kb to 2.8 Mb,all ofthem were variants of uncertain significance(VOUS).Among the 18 patients,17 had a minimum overlapregion of 15.5 Mb to 16.3 Mb,mainly containing
11、genes such as MARF1,NED1,MYH11,CEP20 andABCC1.Seven patients(38.9%,7/18)had ultrasound abnormalities,with cardiovascular abnormalitiesbeing the main case(71.4%,5/7).Fourteen patients underwent parental source testing,including 6patients of maternal inheritance,3 patients of paternal inheritance,and
12、5 patients of new mutations.Threepatients(16.7%,3/18)chose induced abortion.Fifteen patients(83.3%,15/18)chose to continuepregnancy until delivery,including one newborn with hearing impairment in the right ear,one newbornwith ventricular septal defect,and other follow-up showed no abnormalities.Conc
13、lusions:Cardiovascular abnormalities are the mainly ultrasound manifestations of 16pl3.1lmicrodeletion/microduplication in fetuses.When fetal is diagnosed with 16pl3.11 microdeletion/microduplication by SNP-array,the correlation between its genomic information and clinical phenotypeshould be analyze
14、d to scientifically guide pregnant womens pregnancy selection.Key words:16p13.1l microdeletion/microduplication;SNP-array;Copy number variation;Prenatal diagnosis(JReprod Med 2023,32(11):1693-1698)染色体微缺失/微重复一般指长度小于5Mb的基回顾性分析2 0 17 年10 月至2 0 2 3年2 月在深圳因组片段增加或减少,导致基因组发生重排,是人类疾市龙岗区妇幼保健院进行 SNP-array检测并诊
15、断为病的重要致病因素之一。16 号染色体中低拷贝重复区16p13.11微重复/微缺失的18 例胎儿的临床资料,包域占比高达9.8 9%,这种复杂的结构增加了非等位基括超声表现、父母溯源、父母的妊娠选择以及随访情因同源重组的几率,进而导致许多微缺失和/或微重复况等。所有受试者检测前均已签署产前诊断知情同综合征的发生,特别是16 p13.11区域1。随着单核苷意书。行SNP-array检测的主要高危妊娠指征包括酸多态性微阵列(Single nucleotide polymorphism array,无创产前基因检测(Noninvasive prenatal testing,NIPT)SNP-arr
16、ay)的应用推广,大大提升了16 号染色体上拷异常、超声异常、唐氏筛查异常、高龄、颈项透明层贝数变异(Copynumbervariants,CNVs)的检出率。该(Nuchal translucency,NT)增厚、不良生育史及其他。区域的微重复是否致病尚存在争议,有研究认为其可二、研究方法能为罕见的良性变异,也有研究表明其与发育迟缓、小1.SNP-array检测:无菌收集质控合格的10 ml头畸形、智力缺陷或自闭症谱系障碍联系密切 2。但羊水标本,使用QIAampDNA试剂盒(QIAGEN,德目前的致病性研究多为儿童或青少年临床表型与国)提取DNA。将基因组DNA用酶消化为短片段、CNVs
17、的关系,对于携带这些 CNVs 胎儿的妊娠选加接头后进行PCR扩增,用磁珠法对产物进行纯化。择以及后续随访研究较少,给孕妇及其家庭带来困将纯化产物片段化为2 512 5bp的片段,用生物素扰 3。因此,迫切需要纳入更多相关案例以深人研标记。将产物与杂交液混合变性后进行芯片杂交、洗究16 p13.11微缺失/微重复综合征与妊娠结局的关涤及染色,用AffymetrixCytoScan750K基因芯片平系。本研究旨在通过对18 例涉及16 p13.11微缺台(Thermo Scientific,美国)对芯片进行扫描。失/微重复胎儿的妊娠选择及后续随访进行回顾性2数据分析:所有检测数据均使用 Chro
18、mosome分析,进一步阐述该片段与临床表型的关系。Analysis Suite(C h A S)V 4.O 软件进行处理和分析,该软件能够检测临床相关基因和基因组分辨率资料与方法大于10 0 kb的CNVs。根据美国医学遗传学会一、研究对象(American College of Medical Genetics,ACMG)指生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期南、UCSC Genome Browser、人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM),临床基因组数据库
19、(Clinical Genome Resource,ClinGen)、人类基因组拷贝数变异数据库(Databaseof Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humanusing Ensemble Resources,DECIPHER)、人类基因组拷贝数变异多态性数据库(Database of GenomicVariants,DGV)和内部数据库等明确CNV性质。根据ACMG指南,CNV判读分类为致病性/可能致病性、临床意义不明(VOUS)和可能良性/良性。3随访:电话随访记录预产日期前后2 周内的胎儿宫内超声有无异常、继续妊娠情况、分娩方式等,以及明确
20、亲本溯源后携带者父母的表型。对选择继续妊娠的孕妇,定期电话追踪随访,记录婴儿出生后3个月至2 岁时的生长发育、语言表达方面等信息。chr16(p13.12-p12.3)16p13.316p11.2Scale1Mbchr16:15.00.000lCaselCase2Case3Case4Case5Case6Case7Case8Case9Case10Casell.Case12Case13 Case14Case15Case16Case17Case18619516603603609157615367B0512图中1个条形图代表1个病例,灰色条形图代表16 p13.11微缺失病例,黑色条形图代表16 p1
21、3.11微重复病例。虚线区域为除病例17 外最小重复区域。图118 例16 p13.11微缺失/微重复胎儿的基因组位置和片段大小二、16 p13.11微缺失/微重复胎儿的超声表现、妊娠结局和追踪随访情况超声检查结果显示,7 例胎儿(38.9%,7/18)超声发现异常,其中心血管异常(单脐动脉、心脏结构畸形、永存左上腔静脉、室间隔缺损)5例(7 1.4%,5/7),侧脑室增宽1例(14.3%,1/7),马蹄足内翻1例(14.3%,1/7)(表1)。对18 例胎儿父母的妊娠选择进行分析发现,3例(病例1、病例2 和病例4,16.7%,3/18)选择终止妊娠。病例1超声检查发现胎儿心脏结构畸形(图2
22、 A),病例2 超声发现胎儿马:1695.结果一、18 例16 p13.11微缺失/微重复胎儿SNP-array检测结果分析18例胎儿中16 p13.11微缺失2 例,微重复16例。微缺失病例分别为病例1和病例2,缺失片段大小分别为1.4Mb和2.8 5Mb。微重复病例为病例3 至病例18,重复片段大小为7 9 0 kb2.8 Mb(图1)。18 例16 p13.11微缺失/微重复区段涉及的蛋白编码基因共14个,其中包括已报道的OMIM收录的基因 NDE1、M YH 11、A BC C 1、X YLT 1 和ABCC6。除病例17 外,其余17 个病例最小重叠区达7 7 3kb,为15.516
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