m6A修饰对于肿瘤在传统化疗和新型靶向治疗耐药中的作用研究进展.pdf
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1、 J Clin Transfus Lab Med,October.2023,Vol 25,No.570644 CABLE R G,BRAMBILLA D,GLYNN S A,et al.Effect of iron supplementation on iron stores and total body iron after whole blood donationJ.Transfusion,2016,56(8):2005-2012.45 SCHOTTEN N,PASKER-DE JONG P C M,MORETTI D,et al.The donation interval of 56 d
2、ays requires extension to 180 days for whole blood donors to recover from changes in iron metabolismJ.Blood,2016,128(17):2185-2188.46 CABLE R G,BIRCH R J,SPENCER B R,et al.The operational implications of donor behaviors following enrollment in STRIDE(Strategies to Reduce Iron Deficiency in blood don
3、ors)J.Transfusion,2017,57(10):2440-2448.47 马维娟,王同显,马保凤.献血相关性铁缺乏及其应对策略J.中国输血杂志,2017,30(11):1307-1311.48 PASRICHA S R,TYE-DIN J,MUCKENTHALER M U,et al.Iron deficiencyJ.Lancet,2021,397(10270):233-248.49 TRUMBO P,YATES A A,SCHLICKER S,et al.Dietary reference intakes:vitamin A,vitamin K,arsenic,boron,chr
4、omium,copper,iodine,iron,manganese,molybdenum,nickel,silicon,vanadium,and zincJ.J Am Diet Assoc,2001,101(3):294-301.50 SPENCER B R,JOHNSON B,WRIGHT D J,et al.Potenti al impact on blood availability and donor iron status of changes to donor hemoglobin cutoff and interdonation intervalsJ.Transfusion,2
5、016,56(8):1994-2004.51 GOLDMAN M,STEELE W R,DI ANGELANTONIO E,et al.Comparison of donor and general population demographics over time:a BEST Collaborative group studyJ.Transfusion,2017,57(10):2469-2476.52 JAHANSHAD N,KOHANNIM O,HIBAR D P,et al.Brain structure in healthy adults is related to serum tr
6、ansferrin and the H63D polymorphism in the HFE geneJ.Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(14):E851-E859.53 GOGTAY N,GIEDD J N,LUSK L,et al.Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthoodJ.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(21):8174-8179.54 李玲,王金花,邵雷,等.2018年江苏地区全血献血者铁
7、营养状况调查J.中国输血杂志,2020,33(9):950-952.55 李晓瑜,李艳平,王竹天,等.食品中不同铁强化措施的安全性研究J.中国食品卫生杂志,2010,22(4):293-299.(收稿日期:2023-06-19)(本文编辑:张媛媛)m6A修饰对于肿瘤在传统化疗和新型靶向治疗耐药中的作用研究进展*郑思晴1 王昊21安徽医科大学药学院,安徽合肥 230000;2中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)检验科,安徽合肥 230001DOI:10.3969/j.issn.1671-2587.2023.05.022*本课题受安徽省教育厅高校科研计划杰出青年基金项目(No.2022AH
8、020079)资助作者简介:郑思晴,主要从事m6A修饰在肿瘤进展中的调控机制的研究,(E-mail)。通信作者:王昊,主要从事m6A修饰在肿瘤进展中的调控机制的研究,(E-mail)。【摘要】近年来,癌症治疗取得了巨大进步,显著提高了临床疗效。然而,肿瘤耐药一直是影响癌症治疗效果的关键问题,其复杂的机制仍然难以捉摸。N6-甲基腺苷(m6A)修饰作为表观遗传学研究的热点,被认为是克服耐药的潜在靶点,受到越来越多的关注。作为最常见的RNA修饰方式,m6A参与了RNA剪接、核输出、翻译、稳定性等RNA代谢的各个环节。m6A甲基转移酶(writer),去甲基化酶(eraser)和RNA结合蛋白(rea
9、der)这三类调控分子共同协调m6A修饰的动态和可逆过程。本文主要综述了m6A修饰在肿瘤化疗和靶向治疗耐药中的作用及调控机制,并探讨m6A修饰在克服肿瘤化疗耐药和优化癌症治疗方面的临床潜力,同时展望了m6A修饰的未来研究方向。【关键词】癌症治疗 m6A 化疗耐药 靶向治疗耐药 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1671-2587(2023)05-0706-15The Research Progress of m6A Modification on the Drug Resistance of Tumors in Traditional Chemotherapy and
10、New Targeted Therapies ZHENG Siqing,WANG Hao.School of Pharmacy,Anhui Medical University,Hefei 230000临床输血与检验2023年10月第25卷第5期707在哺乳动物信使RNA(mRNA)和非编码RNA(ncRNA)中发现的100多种RNA修饰类型中,腺苷N6位置的甲基化(N6-methyladenosine,m6A)被 报 道 为 是 含 量 最 丰 富 的 类 型1-2。m6A测 序 和CLIP测序等先进技术发现m6A甲基化针对的是共识序列DRACH(D=G,A或U;R=G或A;H=A,C或U)
11、,主要富集于mRNA的编码序列(CDS)和3UTR区,以及其他种类的RNA上1,3。m6A甲基化已被证实在决定RNA命运中起着至关重要的作用,包括剪接、核输出、翻译、稳定和降解,并进一步调控基因表达和细胞表型4-6。m6A甲基化失调参与了许多病理过程,包括肿瘤的发生、进展、转移和治疗耐药7-8。在全球范围内,癌症仍然是公共卫生的头号威胁,并对社会造成严重的经济负担9。由于存在显著的异质性,癌细胞经常表现出治疗耐药性,这是癌症治疗的主要障碍10。化学耐药获得机制包括细胞积累减少、解毒增加、DNA修复增加、细胞凋亡减少和自噬等11。不断有研究表明m6A修饰可通过这些方式调节肿瘤耐药12-14。综上
12、所述,阐明m6A甲基化修饰对治疗耐药的影响,对于探索克服耐药的潜在策略,开发更有效的治疗靶点,最终优化癌症治疗具有深远的意义4,15。在本文中,我们系统地总结了最新的研究成果,为m6A甲基化修饰调控的耐药形成机制提供深入的见解,旨在促进潜在治疗策略的开发。1 m6A的甲基化和去甲基化m6A甲 基 化 主 要 由 甲 基 转 移 酶 复 合 物(methyltransferase complex,MTC)催化,MTC是由甲基转移酶样3(methyltransferase-like3,METTL3)和METTL14组成的异源二聚体,其中METTL3发挥催化作用,METTL14提供结构支持并识别靶R
13、NA16。Wilms肿瘤1相关蛋白(Wilms tumor 1-associated protein,WTAP)、vir样m6A甲基转移酶相关蛋白(vir-like m6A methyltransferase associated,VIRMA/KIAA1429)、RNA结合基元蛋白15(RNA-binding motif protein15,RBM15)和锌指CCCH结构域蛋白13(zinc finger CCCH domain-containing protein13,ZC3H13)作为辅助因子,将MTC定位到靶位点并启动甲基化17。m6A去 甲 基 化 由 肥 胖 相 关 蛋 白(o b
14、e s i t y-associated protein,FTO)和ALKB同源物5(ALKB homology5,ALKBH5)两种去甲基化酶执行18-19。FTO是第一个被发现的m6A去甲基化酶,主要影响mRNA的稳定性、翻译和剪接20-21。ALKBH5作为FTO的同源物,可以调节RNA剪接、输出和降解22。m6A结合蛋白能够特异性识别并结合m6A位点,控制RNA命运,实现基因表达和生物学表型的表观遗传调控。YT521-B同源(YT521-B homology,YTH)蛋白,包括YTHDC1-2和YTHDF1-3,广泛参与RNA代谢。已证实YTHDC1促进RNA剪接、核输出和衰变5,23
15、-24,YTHDC2有助于提高翻译效率和mRNA衰变25-26。YTHDF1通过与真核起始因子3(eukaryotic initiation factor3,eIF3)相互作用促进翻译起始,YTHDF3不仅与YTHDF1协同促进翻译,还与YTHDF2协同诱导mRNA降解27-28。胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白家族(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein Family,IGF2BP1-3)通过K同源结构域识别m6A靶点,促进RNA的稳定性和翻译29。异质核核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucle
16、oproteins,HNRNPs)被证实可引发选择性剪接并介导共翻译调节30。此外,脆性X型智力迟钝蛋白(fragile X mental retarded proteins,FMRPs)在RNA输出中是不可或缺的31。甲基转移酶、去甲基转移酶和m6A结合蛋白共同催化、去除和识别m6A甲基化,建立可逆的动态【Abstract】Objective Marvelous advancements have been made in cancer therapies to improve clinical outcomes over last few years.However,therapeutic
17、 resistance has always been a major difficulty in cancer therapy,with extremely complicated mechanisms remain elusive.N6-methyladenosine(m6A)RNA modification,a hotspot in epigenetics,has gained growing attention as a potential determinant of therapeutic resistance.As the most prevalent RNA modificat
18、ion,m6A is involved in every links of RNA metabolism,including RNA splicing,nuclear export,translation and stability.Three kinds of regulators,methyltransferase(writer),demethylase(eraser)and RNA binding proteins(reader),together orchestrate the dynamic and reversible process of m6A modification.Her
19、ein,we primarily reviewed the regulatory mechanisms of m6A in therapeutic resistance,including chemotherapy and targeted therapy.Then we discussed the clinical potential of m6A modification to overcome resistance and optimize cancer therapy.Additionally,we proposed prospects of m6A modification for
20、future research.【Key words】Cancer therapy m6A Chemoresistance Targeted therapy resistance J Clin Transfus Lab Med,October.2023,Vol 25,No.5708平衡。除mRNA外,包括tRNA、rRNA、miRNA、lncRNA和circRNA在内的ncRNA都可以被m6A修饰,从而影响RNA的剪接、翻译、成熟、转运、定位以及RNA与蛋白的相互作用。2 m6A和化疗耐药化疗是临床治疗癌症最有效的策略之一,特别是对于不能进行手术治疗的晚期恶性肿瘤患者32。然而对化疗药物的耐药
21、极大地限制了整体治疗效率,并逐渐成为日益严峻的临床问题11。值得注意的是,越来越多的证据强调m6A修饰是肿瘤对化疗反应的潜在决定因素(图1,图2)。图1 METTL3通过靶向不同分子对传统化疗药物耐药的促进或抑制作用2.1 铂类药物第一代铂类药物顺铂于1965年被FDA批准用于睾丸癌,随后第二代卡铂和第三代奥沙利铂在世界范围内被用于多种类型的肿瘤33。然而,铂类药物的耐药通常在短时间内出现,m6A已被证实可调节顺铂(cisplatin,DDP)和奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)的耐药。在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,METTL3是
22、否促进或抑制顺铂耐药尚无一致结论。研究发现,METTL3通过提高AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT serine/threonine kinase1,AKT1)蛋白的表达而导致顺铂不敏感,且METTL3在耐药NSCLC样本中表达上调并与生存率低呈正相 关3 4。然 而,LING等 人 发 现 异 丙 酚 通 过 促 进METTL3介导的m6A甲基化增强肿瘤对顺铂的敏感性。异丙酚增加了pri-miR-486-5p上m6A的富集,促进其成熟,并进一步使Ras associated protein-1(RAP1)-NF-kappa B(NF-B)轴失活,而METTL3的敲低则逆转了这一促进作用35。
23、此外,METTL3受富集于顺铂耐药NSCLC的外泌体中miR-4443的负调控。减少的METTL3进一步上调铁下垂抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein1,FSP1),减少DDP诱导的铁死亡,从而产生化学耐药36。在胃癌(gastric cancer,GC)中,既往研究一临床输血与检验2023年10月第25卷第5期709致证实METTL3促进了肿瘤对铂类药物的耐受。据报道,METTL3将Rho GTPase激活蛋白5(Rho GTPase activating protein 5,ARHGAP5)mRNA甲基化促进其翻译,从而使肿瘤对顺铂、盐酸阿霉素和5-氟尿
24、嘧啶(5-Fu)等化疗药物产生耐药性37。此外,在CD133+胃癌干细胞中,METTL3在奥沙利铂耐药中起决定性作用。在机制上,上调的METTL3可以通过募集YTHDF1到3UTR,增强PARP1 mRNA的稳定性,PARP1有助于修复药物诱导的DNA损伤12。YTHDF2参与胱硫氨酸合成酶mRNA不稳定lncRNA(cystathionine-synthase mRNA-destabilizing lncRNA,CBSLR)诱导的CBS mRNA的失稳,下调CBS可降低酰基辅酶A合成酶长链家族4(Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4,A
25、CSL4)的甲基化,在体内和体外保护胃癌细胞免于铁凋亡,从而导致化疗反应较差38。此外,武藏RNA结合蛋白2(musashi RNA binding protein2,MSI2)被认为是潜在的m6A“阅读者”,可以促进DDP耐药性。在机制上,LNC942通过抑制MSI2泛素化促进其表达。MSI2以依赖m6A的方式稳定c-Myc mRNA39。而LNC942先前报道通过招募METTL14稳定下游靶点,这表明m6A参与其中40。在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中,METTL3被认为显著上调并维持奥沙利铂耐药。机制研究表明,METTL3可依赖IGF2BP1增加CBX8 mRN
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