GLP-1RAs防治糖尿病肾病的临床研究进展.pdf
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1、临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期Clinical research progress of GLP-1RAs in the prevention andtreatment of diabetic kidney diseaseHU Xiaolan1,ZHANG Yu2,HUANG Liji3,XIE Shaofeng1*(1.Endocrinology Department,Affiliated Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine Nanjing University ofChinese Medi
2、cine/Nanjing University of Chinese Medicine Third Clinical Medical College,Nanjing 210028;2.GeriatricsMedicine Department,Huishan District Peoples Hospital of Wuxi City,Wuxi 214187;3.Endocrinology Department,Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China)ABSTRACT:
3、Glucagon-like peptide-1 receptor agonists(GLP-1RAs)are a new type of hypoglycemic drugsacting on incretins.Because of their significant hypoglycemic effect and low risk of hypoglycemia,they areincreasingly used in the treatment of type 2 diabetes mellitus(T2DM).In recent years,a number of large-scal
4、e clinical studies have shown that GLP-1RAs can also reduce proteinuria excretion in patients withT2DM,reduce the risk of composite renal outcome events,and have a renal protective effect.This articlereviews the large-scale clinical studies on the renal protective effect of GLP-1RAs on diabetic kidn
5、eydisease(DKD)in recent years,in order to provide ideas and basis for clinical practice.KEYWORDS:glucagon-like peptide-1 receptor agonists;diabetic kidney disease;renal protective effectGLP-1RAs 防治糖尿病肾病的临床研究进展胡晓澜1,张瑜2,黄莉吉3,谢绍锋1*(1.南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科/南京中医药大学第三临床医学院,江苏 南京,210028;2.无锡市惠山区人民医院老年医学科,江苏
6、 无锡,214187;3.南京中医药大学附属医院内分泌科,江苏 南京,210029)摘要:胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RAs)是一种作用于肠促胰岛素的新型降糖药物,因其降血糖效果显著,低血糖发生风险小,越来越多地应用于 2 型糖尿病(T2DM)的治疗。近年来的多项大型临床研究表明,GLP-1RAs 还能减少 T2DM 患者蛋白尿排泄,降低复合肾脏结局事件的发生风险,具有肾脏保护作用。本文就近年来有关 GLP-1RAs 对糖尿病肾病(DKD)肾脏保护作用的大型临床研究做一综述,以期为临床实践提供思路与依据。关键词:胰高血糖素样肽-1 受体激动剂;糖尿病肾病;肾脏保护作用中图分类号:
7、R587.1文献标志码:A文章编号:2096-1413(2023)30-0191-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202330048基金项目:2019年度江苏省中医药科技发展计划项目(No.YB201910)。作者简介:胡晓澜(1998),男,硕士在读。研究方向:糖尿病及其并发症的临床研究。*通讯作者:谢绍锋,E-mail:.综述糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,病变可累及全肾,已成为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因,其危险因素包括年龄、高血糖、高血压、肥
8、胖以及不良生活习惯等1。临床治疗 DKD 主要包括调整生活方式,控制高血糖、高血压,纠正血脂紊乱,使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)拮抗剂等综合治疗措施,但DKD 起病隐匿,随着病程延长,进展到临床蛋白尿期后上述治疗措施效果有限,不能完全阻止肾损害进展为 ESRD2。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-likepeptide-1 receptor agonists,GLP-1RAs)是治疗 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的新型降糖药物,主要通过刺激胰岛素
9、分泌和抑制胰高血糖素产生,同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取而发挥降血糖作用,并可抑制胃排空,抑制食欲。临床研究证实,GLP-1RAs 降血糖疗效确切,低血糖发生风险小,并且具有明确的心血管获益和潜在的肾脏获益3。近年来,GLP-1RAs 的肾脏保护作用引起了广泛关注与研究,但多项大型临床研究结论却并不一致。Pfeffer 等4、Tuttle 等5研究发现,GLP-1RAs 可使患者的尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinineratio,UACR)显著降低,并可延缓其估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)
10、的下降速率,降低肾脏终点事件的发生风险;Mosenzon 等6191-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期及 Davies 等7研究结果却表明,GLP-1RAs 对 DKD患者无明显肾脏保护作用。本文就近年来有关GLP-1RAs对 DKD 肾脏保护作用的大型临床研究做一综述,以期为临床防治DKD提供思路与依据。1胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)和 GLP-1RAsGLP-1 是一种肠促胰岛素,主要在进食时由回肠和结肠的 L 细胞分泌,可通过调节胰岛细胞功能、控制食物摄入和胃肠运动等途径控制血糖。然而天然 GLP-1 入血后
11、很快便被二肽基肽酶-源(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)分解失活,难以直接应用于临床,因此 GLP-1RAs 应运而生。目前相关研究方向主要分为两类:一为 Exendin-4 结构类,如艾塞那肽、利司那肽,此类药物由美洲毒蜥的唾液多肽Exendin-4 改造而来,可在激动 GLP-1 受体的同时抑制 DPP-4降解;二为天然 GLP-1 结构类,如利拉鲁肽、杜拉糖肽及司美格鲁肽等,通过修饰加工天然 GLP-1 分子得到。2 GLP-1RAs 肾脏保护机制GLP-1 受体不仅表达于消化系统,在心、肾、神经系统等也均有表达,其肾脏获益可能与除降糖作用外的多种因素如降压、利尿
12、、减少尿白蛋白排泄、减少肾脏 RAAS 激活、抗炎、抗氧化等相关,而在近端小管、肾小球及肾动脉血管中发现,GLP-1 受体在信使核糖核酸和蛋白水平表达则可能解释了其直接作用于肾脏的保护作用。研究发现,GLP-1 可通过抑制钠氢交换体实现诱导肾脏钠排泄和增加尿流量的效应,从而发挥利尿、降压作用8,降低肾内压力。肾脏RAAS激活与DKD的发生发展密切相关,而GLP-1RAs可通过减少近端肾小管对钠的重吸收,降低血管紧张素域(angiotensin 域,Ang域)水平,实现 RAAS 抑制。并且在稳定抑制 RAAS 的基础上,GLP-1RAs 还能通过降低 24 h 收缩压、糖化血红蛋白(glyco
13、sylatedhemog-lobin,HbA1c)、血浆肾素浓度和 Ang域水平显著减少蛋白尿排泄9,保护肾脏。此外,GLP-1RAs 可通过激活蛋白激酶 A 信号通路、上调环磷酸腺苷(cyclic adenosine monphosphate,cAMP)表达和抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等机制抑制肾脏氧化应激,同时还能通过抑制丝裂原激活蛋白激酶通路激活,降低肾脏肿瘤坏死因子-琢(tumornecrosis factor-琢,TNF-琢)表达和下调核因子 资B 水平而发挥抗炎作用10。有研究证实,GLP-1RAs 可抑制转化生长因子-茁1(transforming growth f
14、actor-茁1,TGF-茁1)及其下游信号通路,从而减少细胞外基质产生沉积,阻止肾纤维化,延缓 DKD 进展11。3 GLP-1RAs 肾脏保护作用的临床研究3.1 具有临床获益的研究多项大型临床研究表明,GLP-1RAs 除了显著的降糖和减重疗效,还具有独立于降糖作用之外的肾脏获益,具体体现在减少蛋白尿排泄,降低复合肾脏结局事件的发生风险,延缓 eGFR 下降及减少RAAS 系统激活等多个方面。利司那肽治疗 T2DM 合并急性冠脉综合征患者的研究本为评估利司那肽对心血管疾病影响,结果却发现,治疗 108 周后利司那肽组患者 UACR增加了24%,而对照组 UACR 增加了 34%,提示利司
15、那肽可明显降低患者 UACR(P=0.004),具有肾脏获益4。基于此研究,Muskiet 等12进一步分析发现,校正访视、地区、吸烟状态、体重和肾素一血管紧张素系统阻滞剂后,在大量白蛋白尿组,利司那肽可使患者 UACR变化值较安慰剂降低 39.18%(P=0.007);而在正常白蛋白尿组和微量白蛋白尿组,校正基线 HbA1c 后,发现利司那肽治疗患者新发大量白蛋白尿的风险较安慰剂治疗的患者降低 19%(P=0.040),进一步校正HbA1c 后仍降低 18%(P=0.049)。利拉鲁肽心血管结局研究共纳入 9 340 例患者,其中约 65%的患者合并肾功能受损,研究发现,利拉鲁肽组的复合肾脏
16、终点事件(新发持续大量蛋白尿、血清肌酐水平持续倍增和终末期肾病或肾死亡)发生风险较安慰剂组降低 22%(5.7%vs.7.2%,95%CI 0.670.92,P=0.003),持续性大量蛋白尿发生风险降低 26%(4.6%vs.3.4%,95%CI 0.60.9),但血清肌酐水平持续加倍和终末期肾病的风险在各组间无显著差异,提示利拉鲁肽的肾脏保护作用主要与降低大量蛋白尿有关13。Osonoi 等14的研究结果显示,在接受利拉鲁肽治疗后,患者的 eGFR 下降率由(-2.75依6.04)mL/(min 1.73 m2 year)显著提高至(-1.42依4.30)mL/(min 1.73 m2 y
17、ear)(P0.01),且这种改善效果在基线 eGFR45 mL/(min 1.73 m2)的患者中更为明显,提示利拉鲁肽治疗可明显减缓T2DM患者肾功能下降的速度,有助于延缓 DKD 患者肾损害进展。另外,通过利拉鲁肽治疗前后比较,还发现患者 UACR 显著降低(P300 mg/g)患者中,度拉糖肽 1.5 mg 组降低UACR的疗效显著高于甘精胰岛素组,而度拉糖肽0.75 mg组与甘精胰岛素组相比则无统计学差异,提示度拉糖肽以剂量相关的方式降低大量蛋白尿患者的 UACR,表现出潜在的肾脏获益5。此外,度拉糖肽治疗比甘精胰岛素治疗的低血糖发生率更低(约50%),这对中重度CKD 患者是一个明
18、显的安全优势。基于此研究,Sorensen 等15还认为在晚期 CKD 患者中,度拉糖肽具有独立于其调节血糖和血压的肾脏保护作用,这种保护作用可能源于肾血管效应、抗炎效应或减轻肾小球动脉粥样硬化,以及其他 GLP-1RAs 未被发现的效应。度拉糖肽治疗 T2DM 患者的心血管结局评估研究共纳入 24 个国家的 9 901 例患者,随机分为度拉糖肽组和安慰剂组,平均随访 5.4 年。研究结果显示,度拉糖肽能降低血糖浓度,降低体重和血压,减少心血管事件,而不增加低血糖风险,同时还具有肾脏保护作用16。Gerstein 等17对其肾脏获益进一步探索分析,发现度拉糖肽能够显著降低包括新发大量蛋白尿、e
19、GFR 持续下降逸30%以及慢性肾脏替代疗法在内的复合肾脏终点事件发生风险的 15%(95%CI0.770.93,P=0.0004),其中新发大量白蛋白尿发生风险降低 23%(95%CI 0.680.87,P0.0001)。3.2 没有临床获益的研究由于试验方案、受试人群及患者背景药物的差异,部分临床研究结果表明 GLP-1RAs 对 DKD 患者并无明显的肾脏保护作用。如口服司美格鲁肽用于T2DM 中度肾损伤患者的疗效和安全性评估试验中6,共纳入了 324 例中度肾损伤的 T2DM患者,随机分为安慰剂组和口服司美格鲁肽组,治疗 26周后结果显示,在接受标准降糖药物治疗的患者中,口服司美格鲁肽
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