Katalin Karikó和Drew Weissman助力研发抗新型冠状病毒mRNA疫苗荣获2023年诺贝尔生理学或医学奖.pdf
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1、2023 年10 月 第 44 卷 第 5 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Oct.2023Vol.44 No.5Corresponding author,E-mail:weiwu207 网络出版时间:2023-10-20 1135 网络出版地址:https:/ Karik 和 Drew Weissman 助力研发抗新型冠状病毒mRNA 疫苗荣获2023 年诺贝尔生理学或医学奖周 妍 吴 巍(首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系,北京 100069)【摘要】北京时间 2023 年 10 月 2 日瑞典斯德哥尔
2、摩卡罗琳学院宣布,将诺贝尔生理学或医学奖授予美国匈牙利裔科学家卡塔琳卡里科(Katalin Karik)和美国科学家德鲁魏斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现,进而为研发有效的抗新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS CoV-2)疫苗做出了杰出贡献。本文将介绍两位科学家的简历、主要科学贡献和他们科学发现的意义。【关键词】2023 年诺贝尔生理学或医学奖;mRNA 疫苗;碱基修饰;新型冠状病毒【中图分类号】Q522 【文献标识码】AKatalin Karik and Drew Wei
3、ssman won the Nobel Prize in Physiology or Medicine owing to their achievements in the development of mRNA vaccine against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2Zhou Yan,Wu Wei(Department of Biochemistry and Molecular Biology,School of Basic Medical Sciences,Capital Medical University,Beiji
4、ng 100069,China)【Abstract】On October 2,2023 by Beijing Time,the Karolinska Institute of Sweden in Stockholm announced that Hungarian American scientist Katalin Karik and American scientist Drew Weissman were awarded the 2023 Nobel Prize in Physiology or Medicine,in recognition of their discovery of
5、nucleoside base modifications,which in turn contributed to the development of an effective vaccine against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS CoV-2).Here we will introduce the two scientists backgrounds,major scientific contributions and the significance of the discoveries.【Key wor
6、ds】the 2023 Nobel Prize in Physiology or Medicine;mRNA vaccine;base modification;severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS CoV-2)2023 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自美国的匈牙利裔科学家卡塔琳卡里科(Katalin Karik)和美国科学家德鲁魏斯曼(Drew Weissman)获此殊荣。他们发现核苷碱基修饰可消除机体对信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)的天然免疫原性1(图 1),此发现提高了疫苗
7、的使用效率,协助研究出高效的抗新型冠状病毒(severe acute respirato-ry syndrome coronavirus 2,SARS CoV-2)mRNA 疫苗,在疫情到来之时挽救了数百万人的生命,同时也为治疗传染病、肿瘤和其他疾病打开了新的窗口。1 获奖者简介卡塔琳卡里科(图 2 左),美国匈牙利裔女科学家。1955 年卡塔琳出生在匈牙利东部小镇 小新萨拉什一间烧着木屑炉子的小屋子里。她的父亲是一个屠户,她喜欢看父亲工作,观察动物内脏,这使她对探索生命产生了兴趣。1978 年卡塔琳毕业于匈牙利赛格德大学,之后在塞格德生物研究中心核苷酸化学实验室攻读博士学位。1982 年她获
8、得博士学位后继续从事博士后研究,致力于研发治疗用的 RNA 分子。1985 年她到美国天普大学做博士后工作,参与了利用双链 RNA 治疗艾滋病、血液病和慢性疲劳综合征患者的临床试验。1988 年她到美国健康统一科学服务大学工作,在那里她接触到了免疫学技术。1989 年她到美国宾夕法尼亚大学医学院工作,在工作中她发现 mRNA 疗法中使用的mRNA 分子具有不稳定性、高天然免疫原性及体内运输首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷低效性等问题。由于 RNA 疗法当时不被看好,她申请不到课题基金,加之导师易职,她的研究步履艰辛,曾被学校降职。在美国学界,没有基金支持的非终身助理教授面临着失业的风
9、险,她甚至一度想调离大学。更糟糕的是,就在此时,她被诊断出患有癌症,而她的丈夫因为签证原因不能来到美国,同时她还肩负着培养女儿的责任。她的女儿苏珊弗朗西亚(Susan Francia)(图3 中)曾在连续两届奥运会上蝉联女子八人单桨赛艇项目的金牌,其中一届是在 2008 年北京奥运会上。此外,她也在世界赛艇锦标赛上获得过 5 金、1 银、1 铜的好成绩。卡塔琳在兼顾培养女儿的同时,从未放弃自己的科研工作,以言传身教影响着女儿的意志品质,付出的辛苦绝非寻常。苦难磨砺意志,坎坷造就英才。尽管她曾多次面临失业,年薪从未超过 6 万美元,可她没有放弃热爱的科研工作。幸运的是,她在一次复印论文时结识了重
10、要的合作伙伴 宾夕法尼亚大学教授、免疫学家德鲁魏斯曼(图2 右),从此两位科学家开启了二十多年的mRNA 疫苗研发合作。德鲁魏斯曼,1959 年生于美国马萨诸塞州列克星敦镇(Lexington),父母分别是工程师和牙科保健师。他从小喜欢拆卸东西,显示出非凡的科学天赋。1981年他从布兰迪大学毕业,获得生物化学学士学位,之后获得了硕士学位。1987 年在波士顿大学医学院获得免疫学博士学位。1989 年他到美国国立卫生研究院从事传染病方面博士后研究。1997 年到宾夕法尼亚大学开展独立研究,并在此结识了卡塔琳。2006 年两人开办了一家名为 RNARx 的公司,旨在开展 RNA 疗法的研究。201
11、5 年他研发出脂质纳米颗粒2,为mRNA图 1 mRNA 疫苗的天然免疫传感1Fig.1 Innate immune sensing of mRNA vaccines1Innate immune sensing of two types of mRNA vaccine by a dendritic cell(DC),with RNA sensors shown in yellow,antigen in red,DC maturation factors in green,and peptide-major histocompatibility complex(MHC)complexes in
12、light blue and red;an example lipid nanoparticle carrier is shown at the top right.A non-exhaustive list of the major known RNA sensors that contribute to the recognition of double-stranded and unmodified single-stranded RNAs is shown.Unmodified,unpurified(part a)and nucleoside-modified,fast protein
13、 liquid chromatography(FPLC)-purified(part b)mRNAs were selected for illustra-tion of two formats of mRNA vaccines where known forms of mRNA sensing are present and absent,respectively.The dashed arrow represents reduced antigen expression.Ag:antigen;PKR:interferon-induced,double-stranded RNA-activa
14、ted protein kinase;MDA5:interferon-induced helicase C domain-contai-ning protein 1(also known as IFIH1);IFN:interferon;m1:1-methylpseudouridine;OAS:2-5-oligoadenylate synthetase;TLR:Toll-like receptor.098第 5 期周 妍等:Katalin Karik 和 Drew Weissman 助力研发抗新型冠状病毒 mRNA 疫苗荣获 2023 年诺贝尔生理学或医学奖向细胞内高效运输奠定了基础。2020
15、 年两人用改进的 mRNA 技术为辉瑞/BioNTech 和 Moderna 公司研发抗新冠病毒 mRNA 疫苗提供了主要技术支持。2021 年 9 月他与卡塔琳同获生命科学突破奖;2023年 10 月两人同获诺贝尔生理学或医学奖。图 2 卡塔琳卡里科和德鲁魏斯曼Fig.2 Katalin Karik and Drew Weissman图 3 卡塔琳卡里科一家Fig.3 The family of Katalin Karik2 主要科学贡献RNA 是单链核酸分子,容易降解,体外合成的分子还可能形成自身环化的双链,尤其被导入细胞后,会对其产生天然免疫反应3。将 mRNA 直接注射进实验动物体内可
16、产生强烈的非特异性免疫反应,引起动物死亡。mRNA 的稳定性较差,对保存和导入的条件要求苛刻,由于可形成自身环化的双链,其在体内表达效率低。因此,科学界对 mRNA 疫苗的开发前景兴趣寥寥。为了解决这些问题,卡塔琳和魏斯曼进行了长期的研究。在 2005 年两人发现4,带有假尿嘧啶核苷的 tRNA 不引起细胞产生非特异免疫反应,于是他们将 mRNA 中的尿嘧啶核苷用假尿嘧啶核苷取代,结果降低了动物细胞产生的非特异免疫反应。然后他们对体外合成的这种 mRNA 分子进行碱基修饰,大大减弱其免疫原性,避免了非特异性免疫反应的发生5。而后他们又使用高效液相色谱法去除了mRNA 中混杂的双链,增加了其进入
17、细胞后的特异性免疫应答6。新冠疫情发生后,辉瑞/BioNTech 和Moderna 公司合作推出的 mRNA 疫苗采用了两人创建的 mRNA 疫苗技术,针对 SARS CoV-2 刺突蛋白基因序列设计出 mRNA 分子,并通过脂质体包装 mR-NA,避免 mRNA 被降解,在导入的人体细胞内翻译出了蛋白质,对病毒产生了特异性免疫反应7。mRNA疫苗在抗击 SARS CoV-2 过程中发挥了重要作用。在 SARS CoV-2 流行不到一年内就开发出高度有效的疫苗是一个非凡的奇迹,这让数百万人免于受到新冠病毒的侵扰,挽救了无数的生命8。当然,疫苗的开发也归因于无数科学家多年科研成果的积淀,但卡塔琳
18、和魏斯曼解决了疫苗研发的瓶颈问题,他们也因此先后获得多项荣誉,这也归因于他们的坚持与不懈进取,但他们的科研成果远不止这些,这里只列出了他们获得诺贝尔奖的研究内容。3 科学发现的意义从以上卡塔琳和魏斯曼的研究历程可以看出,科学研究不能循规蹈矩。科学研究一味地死守传统认知,思路就会囿于僵化,很难迈出创新的步伐。只有开阔视野,勤于思考,广泛开展交叉学科的协作与互补,并坚守信念,才能有所突破。他们的发现不限于预防和治疗传染性疾病,对癌症及其他疾病的预防和治疗都有广泛的前景1,详见表 1、表 2。我们深信由mRNA 研究带来的“疫苗热”即将到来。针对许多疑难疾病的 mRNA 疗法研究也会蓬勃开展,他们的
19、研究成果将为认识和防治疾病打开一扇窗户。一旦找到关于癌细胞生长的关键标志物,就可以应用 mRNA疫苗技术预防和治疗癌症,这将为肿瘤学研究开辟广阔的天地,也将为疫苗研发市场和抗癌新药市场注入活力。mRNA 疫苗在体内的转运过程不像 DNA 疫苗需要进入细胞核内,且无需构建病毒或 DNA 载体,也省略了疫苗在细胞核内的转录与出核的过程,因此mRNA 疫苗体内免疫过程更加省时省力,开发 mRNA198首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷表 1 mRNA 疫苗治疗传染病的临床试验1Tab.1 Clinical trials with mRNA vaccines against infectiou
20、s diseases1 Sponsoring institutionVaccine type(route of administration)TargetsTrial numbers(phase)StatusArgos TherapeuticsDC EP with autologous viral Ag and CD40L mRNAs(i.d.)HIV-1NCT00672191(II)NCT01069809(II)NCT02042248(I)CompletedCompleted;results NACompleted;results NACureVac AGRNActive viral Ag
21、mRNA(i.m.,i.d.)Rabies virusNCT02241135(I)ActiveErasmus Medical CenterDC loaded with viral Ag mRNA with TriMix(i.nod.)HIV-1NCT02888756(II)RecruitingFundaci Clnic per la Recerca BiomdicaViral Ag mRNA with TriMix(NA)HIV-1NCT02413645(I)ActiveMassachusetts General HospitalDC loaded with viral Ag mRNA(i.d
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