1例以子宫内膜癌及卵巢癌发病的林奇综合征诊断.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 24 期1例以子宫内膜癌及卵巢癌发病的林奇综合征诊断张静1,李玉兰1,齐琦1,王敏1,林志明1,许飞雪2,31 兰州大学第一临床医学院,兰州730000;2 兰州大学第一医院妇产科;3 甘肃省妇科肿瘤重点实验室摘要:目的探讨以子宫内膜癌及卵巢癌发病的林奇综合征(LS)的诊断方法。方法对1例以子宫内膜癌及卵巢癌发病的LS患者的诊断过程作回顾性分析。结果患者女,因“体检发现盆腔巨大实性肿物10余天”入院,入院时体检血清肿瘤标志物水平均升高(CA125 167.0 U/mL、CA199 45.9 U/mL、HE4 1 291.0 pmol/L),妇科检查可见子宫体
2、上方约7 cm15 cm质硬包块。对患者行子宫内膜诊刮术,术中取病理组织,病理学检查结果为子宫透明细胞癌,胃镜+肠镜下取回盲瓣组织,病理学检查结果为(回盲部)绒毛管状腺瘤伴局灶腺上皮高级别上皮内瘤变。患者后续行开腹卵巢恶性肿瘤细胞减灭术R1+肿瘤药物特殊治疗+腹腔引流术,术中可见来自右侧卵巢约16 cm15 cm实性占位,占位组织术后病理组织检查+免疫组化检查最终诊断双侧卵巢透明细胞癌(c期)、子宫内膜透明细胞癌(a期)。怀疑患者为LS,取部分肿瘤组织进行基因检测,结果显示患者2号染色体MSH6基因存在胚系突变c.2731CT(p.R911X),即4号外显子编码区2 731号碱基由胞嘧啶突变为
3、胸腺嘧啶,导致p.R911X氨基酸发生突变。临床表现结合基因检测结果,患者诊断为LS。结论LS的临床表现没有特异性,可表现为子宫内膜癌及卵巢癌,2号染色体MSH6基因c.2731CT(p.R911X)突变可诊断LS。关键词:林奇综合征;子宫内膜癌;卵巢癌;透明细胞癌doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.24.011 中图分类号:R737.33 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)24-0049-04林奇综合征(Lynch syndrome,LS)是一种罕见的遗传性癌症易感综合征,以往被称之为遗传性非息肉病性结直肠癌。LS是一种常染色体显性遗传,
4、由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因的种系突变引起。LS患者易同时或异时发生结直肠癌、胃癌、输尿管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等肿瘤中的一种或多种,其中以结直肠癌和子宫内膜癌最为常见。即使有前瞻性癌症监测方法,LS患者患结直肠癌、子宫内膜癌和其他癌症的终生风险高达50%1,患卵巢癌的风险为6%17%2。目前LS的确诊主要依靠基因检测。LS的首选治疗方法为肿瘤切除术,对早期患者的治疗效果较好。临床上关于LS相关结直肠癌已有统一指南或共识,但在LS相关妇科癌症中尚无针对性筛查、诊治指南标准,以致临床医师对 LS相关疾病未引起足够重视,且筛查意识不强。目前国内外对以妇科
5、癌症发病的LS相关报道较少。现对1例以子宫内膜癌及卵基金项目:甘肃省自然科学基金资助项目(21JR7RA378);兰州大学第一医院院内基金资助项目(ldyyyn2019-26)。通信作者:许飞雪(E-mail:)19张娜,高燕,籍海虹,等.卵巢卵黄囊瘤9例临床分析 J.肿瘤预防与治疗,2020,33(5):433-438.20宗璇,杨佳欣,张颖,等.卵巢卵黄囊瘤的治疗及预后 J.生殖医学杂志,2020,29(5):565-570.21CHEN J,WANG J,CAO D,et al.Alpha-fetoprotein(AFP)-producing epithelial ovarian car
6、cinoma(EOC):a retrospective study of 27 cases J.Arch Gynecol Obstet,2021,304(4):1043-1053.22HODROJ K,STEVOVIC A,ATTIGNON V,et al.Molecular characterization of ovarian yolk sac tumor(OYST)J.Cancers(Basel),2021,13(2):220.23de la MOTTE ROUGE T,PAUTIER P,REY A,et al.Prognostic factors in women treated f
7、or ovarian yolk sac tumour:a retrospective analysis of 84 cases J .Eur J Cancer,2011,47(2):175-182.24SATOH T,AOKI Y,KASAMATSU T,et al.Administration of standard-dose BEP regimen(bleomycin+etoposide+cisplatin)is essential for treatment of ovarian yolk sac tumourJ.Eur J Cancer,2015,51(3):340-351.25SHO
8、RT R,GREENWADE M,BONEBRAKE A.Yolk sac tumor presenting as a colonic mass in a post-menopausal woman:a case report J.Gynecol Oncol Rep,2022,42:101038.26QIN L,WANG B,WANG Z,et al.Clinicopathological features,prognosis,and fertility outcomes in Chinese Han women treated for ovarian yolk sac tumor:a ret
9、rospective case series study from two tertiary-care academic medical centers J.Medicine(Baltimore),2022,101(29):e29868.(收稿日期:2023-06-18)49山东医药2023 年第 63 卷第 24 期巢癌发病的 LS患者的诊断过程作回顾性分析,报告如下。1 资料分析 患者,女,52岁,因“体检发现盆腔巨大肿物10余天”于2022年9月3日于兰州大学第一医院住院治疗。2022年8月患者因“反复咳嗽、咳痰”就诊于甘肃中医院,肿瘤标志物检查示糖类抗原125(carbohydrate
10、 antigen 125,CA125)161.9 U/mL、CA153 42.34 U/mL、CA199 48.43 U/mL,超声检查示盆腔巨大实性肿物。2022年8月31日,患者无明显诱因出现右下腹疼痛不适伴阴道少量出血,色浅红,无阴道流液、肛门坠胀感等不适,为进一步诊治入院。患者既往孕2产1,顺产1子,自然绝经2年余。患者父亲有肺癌史,母亲有子宫肌瘤史,2位姐姐、1位弟弟均体健。患者入院时查体体温36.1、脉搏95次/分、呼吸20次/分、血压111/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),体质量指数(body mass index,BMI)16.63 kg/m2。妇科查体可见
11、外阴发育正常(已婚已产型),阴道畅通,阴道黏膜光滑,宫颈正常大小、表面光滑,子宫后位,宫体上方可触及约7 cm15 cm的包块,质硬,活动欠佳,与周围组织界限不清,压痛弱阳性。入院后积极完善相关检查。血常规检查血红蛋白102 g/L,生化检查结果为尿素10.11 mmol/L、肌酐163.1 mol/L、钙3.78 mmol/L、载脂蛋白B/载脂蛋 白 AI(ApoB/ApoAI)1.41;肿 瘤 标 志 物 检 查CA125 167.0 U/mL、CA199 45.9 U/mL、人附睾蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)1 291.0 pmol/L。因肾功能
12、指标及血钙异常,肾病科会诊后予对症保护肾功能治疗。因置入宫内节育器影响盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)结果,故患者于2022年9月4日行宫内节育器取出术+内膜诊刮术,术后病理检查结果为透明细胞癌。2022年9月6日盆腔MRI及周围骨质平扫检查可见:双侧附件区及盆腔内见多发团块状双混杂信号,子宫内膜增厚,宫腔内见团片状混杂信号,盆腔内复膜增厚并多发结节状异常信号,子宫肌壁见及浆膜面多发类圆形双低信号,盆腔内见液性信号影。为排除消化系统来源恶性肿瘤,2022年 9月 7日患者行胃镜+肠镜检查,术中见回盲瓣口见约 1.5 cm1.5 cm的NICE 型息
13、肉、Ip型,取回盲瓣组织,病理检查结果为绒毛管状腺瘤伴局灶腺上皮高级别上皮内瘤变。因患者无明显手术禁忌证,且家属要求手术治疗,遂于2022年9月15日在气管插管全身麻醉下行开腹卵巢恶行肿瘤细胞减灭术R1(子宫扩大切除术+双侧附件切除术+盆腔巨大肿物切除术+阑尾切除术+大网膜切除术+直肠前壁肿物切除术+膀胱前壁肿物切除术+盆腔粘连松解术)+肿瘤药物特殊治疗+腹腔引流术。术中可见患者脐以下腹膜与大网膜及肿物广泛粘连,盆腔可见来自右侧卵巢约16 cm15 cm实性占位,形态不规则,糟脆,烂肉样,与右侧腹膜及盆壁粘连紧密。子宫后方与直肠粘连紧密,前壁与膀胱前壁粘连致密,盆腔侧腹膜表面可见散在肿物,部分
14、小肠及直肠表面可见散在的粟粒样结节,大网膜下段与肿物粘连挛缩僵硬,表面可见散在结节。术中取糟脆占位组织送快速冰冻病理检查,检查结果为恶性盆腔肿物。术后病理组织检查可见纤维组织内异型细胞,呈不规则腺管状、筛孔状腺样及弥漫片状排列,部分细胞胞质透明,侵入性生长。免疫组化检查结果为B4组织块:Napsin A(+)、CD15(+);CD31(未找到明确血管内癌栓)、CDX2(-)、CEA(-)、CK20(-)、CK7(局灶+)、D2-40(未找到明确淋巴管癌栓)、ER(-)、Inhibin(-)、Ki-67(40%)、p16(局灶+)、p53(10%)、Pax-8(-)、PR(-)、S100(-)、
15、Villin(-)、Vimentin(-)、WT-1(-)、CA125(局灶+)、PAS(局灶+)。D1 组织块:CD10(-)、CK(Pan)(-)、Desmin(+)、Ki-67(T(p.R911X),4号外显子编码区2731号碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶,导致p.R911X氨基酸发生突变,属致病性变异。根据基因检测结果,患者50山东医药2023 年第 63 卷第 24 期明确诊断为 LS,建议患者家系行基因检测以明确是否有相关病变,家属因心理负担、经济因素等拒绝。后患者未行进一步治疗,因术后恶病质死亡。2 讨论 LS是最常见遗传性癌症综合征之一,为常染色体显性遗传疾病,具有发展成多种癌症的
16、倾向。它是由 4 个 DNA 错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6或PMS2)之一的致病性种系变体或上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)缺失引起的,MLH1、MSH2、MSH6突变导致错配修复基因(mismatch repair,MMR)功能障碍,损害基因组稳定性,导致微卫星重复序列突变的积累3,进而引起微卫星不稳定性,这是LS相关肿瘤的基因特征。EPCAM不属于MMR信号传导途径,但其在3端的基因组缺失影响位于下游的MSH2基因,诱导MSH2启动子甲基化,其随后在体细胞中沉默和影响MMR失调3。MLH1和MSH2基因种系突变
17、占LS的50%60%,MSH6突变仅在10%15%的患者中发现,约5%的PMS2杂合致病性变体涉及LS4。本研究中患者基因检测显示MSH6蛋白缺失,且MSH6基因胚系突变,从而影响微卫星高不稳定性,导致肿瘤的发生发展。根据是否合并肠外肿瘤分为2型,型是指癌症只发生在结肠或直肠,型是指除了结直肠癌还可能发生其他肠外肿瘤,如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌5,结合该患者相关病史,属于型。LS的诊断主要基于选择性筛查,其中包括基于家族和个人病史以及肿瘤临床病理特征评估的临床标准,如阿姆斯特丹标准6和贝塞斯达指南标准7,但以上两个标准仅能识别36%(Amsterdam标准)、58%(Bethesda 标准)需
18、要进一步 LS 检测的患者,临床应用的灵敏度较低8。随之免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)及下一代测序(next generation sequencing,NGS)陆续出现用以筛选 LS。已有文献建议,普遍筛选所有新诊断的结直肠癌和子宫内膜癌病例肿瘤组织中的DNA错配修复来进行LS诊断9,提高筛查意识,利于早诊断,早治疗,以期获得良好预后,提高生存率。LS相关妇科癌症治疗仍以手术为主,LS相关子宫内膜癌大多数为子宫内膜样型,通常分化差、实性或粘连不良,伴有明显的肿瘤浸润淋巴细胞和克罗恩
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