CDK4_6抑制剂所致药物不良反应文献分析及思考.pdf
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1、肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4CDK4/6抑制剂所致药物不良反应文献分析及思考唐婧,安扬,赵宇薇,毛乾泰,艾超*(清华大学临床医学院/清华大学附属北京清华长庚医院,北京,102218)摘要:目的分析CDK4/6抑制剂在临床应用中所致不良反应(ADR)的特点,为临床安全用药提供参考。方法检索维普、中国知网、万方、Web of Science、PubMed等数据库中关于CDK4/6抑制剂致ADRs的文献并进行分析。结果CDK4/6抑制剂致ADRs的个案报道共34例;患者平均年龄约63.5岁,
2、ADRs多发生在用药4个月内(29例,85.29%);CDK4/6抑制剂致ADRs主要以皮肤及其附件损害(14例,41.18%)、呼吸系统损害(6例,17.65%)、肝胆系统损害(4例,11.76%)为主;经停药和/或对症治疗后达到症状好转或治愈的有31例;3例最终死亡。结论临床使用CDK4/6抑制剂时应加强用药监测,开展多学科患者管理,而CDK4/6抑制剂的ADR发生机制尚需进一步研究。关键词:CDK4/6抑制剂;药物不良反应;哌柏西利;阿贝西利;瑞波西利中图分类号:R979.1 文献标识码:A Literature analysis and reflection on the advers
3、e drug reactions caused by CDK4/6 inhibitorsTANG Jing,AN Yang,ZHAO Yuwei,MAO Qiantai,AI Chao*(Beijing Tsinghua Changgung Hospital/School of Clinical Medicine,Tsinghua University,Beijing,102218,China)Abstract:Objective To analyze the characteristics of adverse reactions(ADR)caused by CDK4/6 inhibitor
4、s in clinical application,so as to provide reference for clinical safe drug use.Methods Web of Science,PubMed,VIP,CNKI and Wanfang databases were searched for ADRs induced by CDK4/6 inhibitor,and the collected literatures were further analyzed statistically.Results A total of 34 cases of ADRs caused
5、 by CDK4/6 inhibitors were reported.Patients were averagely about 63.5 years old.Most of the ADRs occurred within 4 months after getting CDK4/6 inhibitors(29 cases,85.29%).ADRs caused by CDK4/6 inhibitors mainly included damage of skin and its adnexa(14 cases,41.18%),respiratory system damage(6 case
6、s,17.65%),hepatobiliary system damage(4 cases,11.76%).31 cases were cured or improved after drug withdrawal and/or symptomatic support.Three patients died in the end.Conclusion When using CDK4/6 inhibitors in clinic,drug safety monitoring should be strengthened to alert the occurrence of ADRs.The me
7、chanism of adverse reactions of CDK4/6 inhibitors needs to be further studied.Keywords:CDK 4/6 inhibitor;Adverse drug reactions;Palbociclib;Ribociclib;Abemaciclib前言细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)是细胞周期的关键调节因子1。选择性CDK4/6抑制剂可以有效阻碍肿瘤细胞从G1期向 S 期进展,从而抑制肿瘤细胞增殖1。首个CDK4/6 抑制剂哌柏西利(palbocicl
8、ib)于 2015 年被美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)批准上市以来,目前全球已有五款CDK4/6抑制剂获批上市,其他四款分别为瑞波西利药品安全数据研究作者简介:唐婧,女,硕士,副主任药师,研究方向:药事管理、临床药学。*通信作者:艾超,男,硕士,副主任药师,研究方向:医院药学。DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2023.04.14文章编号:2095-1264(2023)04-0490-08 490肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2
9、023,Vol.13,No.4(ribociclib)、阿贝西利(abemaciclib)、曲拉西利(trilaciclib)和达尔西利(dalpiciclib)。除曲拉西利主要在广泛期小细胞肺癌(extensive small-cell lung cancer,ES-SCLC)患者使用含铂/依托泊苷方案或含拓扑替康方案治疗前使用以减少化疗诱导的骨髓抑制外,其他三种 CDK4/6抑制剂在国内外多个乳腺癌诊疗指南中联合内分泌治疗的证据级别均为级,推荐其应用于激素受体(hormone receptor,HR)阳 性/人 表 皮 生 长 因 子 受 体-2(human epidermal growt
10、h factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌2-4。现有临床研究证实,CDK4/6抑制剂通常具有良好的耐受性和安全性5。但由于CDK4/6抑制剂上市时间仍相对较短,临床使用尚未普及,其安全性仍需更长时间、更大规模人群使用经验的验证。因此,本文拟对 CDK4/6 抑制剂致不良反应(adverse drug reaction,ADR)的个案报道进行回顾性分析,以期为临床安全用药提供参考。1资料来源检索维普、中国知网、万方、Web of Science、PubMed等数据库,中文以“CDK4/6抑制剂”“哌柏西利”“阿贝西利”“不良反应”“病例”为搜索词,英文以“CDK4/6 i
11、nhibitor”“abemaciclib”“palbociclib”“ribociclib”“trilaciclib”“adverse”等为搜索词,搜索时间为2015年1月2021年12月。收集国内外有关CDK4/6抑制剂 ADRs的个案报道,逐一查阅原文,并依照 药品不良反应报告和监测管理办法6判断为“肯定”“很可能”和“可能”的ADRs,同时Naranjo评分2分,排除其中重复、综述类、信息不详尽等报道,符合条件的病例共计34例,均来自国外7-35。2方法采用回顾性研究方法,搜集34例个案报道中患者性别、年龄、用药剂量、ADRs发生与用药的时间关系、累及器官系统、处理及转归等有效信息,进
12、行统计分析。3结果3.1病例基本情况从年龄、治疗方案及剂量、基础疾病、合并用药、文 献 来 源 等 方 面 对 34 例 个 案 报 道 加 以 汇总(表1)。表1病例基本情况汇总Tab.1Summary of basic information of cases1234567891011677071545750+7271506272哌柏西利瑞波西利瑞波西利600 mgd-1,持续21天休息7天,4周后剂量改为400 mgd-1瑞波西利600 mgd-1哌柏西利125 mgd-1治疗3周后停1周哌柏西利瑞波西利哌柏西利125 mgd-1,使用3周后停1周哌柏西利哌柏西利125 mgd-1治疗7
13、周后降至100 mgd-1哌柏西利125 mgd-1治疗后降至100 mgd-1高血压、有支气管扩张病史高血压高脂血症地诺单抗、对乙酰氨基酚、羟考酮唑来膦酸、来曲唑地诺单抗辛伐他汀干咳、用力呼吸困难加剧、低氧血症和1型呼吸衰竭、急性间质性肺病Stevens-Johnson综合征中性粒细胞减少、白癜风样脱色白癜风样脱色进行性气短伴咳嗽、发热亚急性皮肤红斑狼疮急性严重全身性腹痛和腹泻肌无力、四肢瘫痪、横纹肌溶解症大疱性病变急性淋巴细胞白血病严重细胞免疫缺陷、肺孢子虫肺炎死亡痊愈好转好转痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈缓解患者死亡789910111213141516患者年龄/岁用药方案基础疾病合并用药ADR表现
14、转归情况参考文献 491肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.41213141516171819202122232425262728293031323334673771637746626065727967747371457046646058476180哌柏西利125 mgd-1瑞波西利400 mgd-1瑞波西利400 mgd-1瑞波西利360480 mgd-1瑞波西利瑞波西利600 mgd-1,4周后降为200 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-
15、1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1阿贝西利哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1瑞波西利600 mgd-1哌柏西利哌柏西利哌柏西利哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1阿贝西利2型糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、3期慢性肾病和复发性尿失禁地中海贫血、轻度贫血、高血压糖尿病病史、高脂血症2型糖尿病、高脂血症和胃食管反流病高血压、甲减、糖尿病、慢性肾功能衰竭糖尿病不详不详阿托伐他汀二甲双胍、阿托伐他汀、奥美拉唑氯硝西泮、左乙拉西坦格列美脲严重再生障碍性贫血皮肤病样色素沉着白癜风样病变间质性肺炎S
16、tevens-Johnson综合征急性胸痛和呼吸急促、肺炎脱皮、色素沉着肌肉无力和疼痛、肌肉坏死发烧和呼吸困难肝功能损伤可逆性脑病综合征、前驱头痛后出现2次全身痉挛性癫痫发作顽固性瘙痒性皮疹、系统性红斑狼疮轻度瘙痒性皮疹、红斑和水肿性丘疹、亚急性红斑狼疮药物性过敏性紫癜慢性皮肤红斑狼疮红斑疹、盘状红斑狼疮中毒性表皮坏死松解小肠结肠炎左大腿/臀部水肿、发红和疼痛进行性吞咽困难疲劳、黄疸、腹部疼痛、药物性肝损伤假性肝硬化、新发腹水、肝血管未闭低血糖痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈死亡缓解死亡痊愈缓解痊愈痊愈痊愈好转痊愈好转好转好转好转1718192021222324259262728293031323
17、33333343435续表1患者年龄/岁用药方案基础疾病合并用药ADR表现转归情况参考文献3.1.1患者年龄分布34例患者均为女性,其中年龄最小为 37 岁,年龄最大为 80 岁,除去 1 例 50 余岁、1例6065岁无法确认具体年龄外,其余患者平均年龄为63.5岁。3.1.2患者原发疾病与合并疾病34例病例均为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。其中 4例肝转移、27例多发性转移,2例患有高级别浸润性导管癌,合并疾病:高血压4例、支气管扩张1例、糖尿病5例、高脂血症3例、甲减1例、慢性肾功能衰竭2例、胃食管反流1例。3.1.3给药剂量及临床表现34例患者用药适应证和给药剂量等均符合说明书的
18、要求,给药途径均 492肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4为口服(表2)。3.2ADRs表现及治疗情况从ADRs类型、症状、发生时间、常见不良事件评 价 标 准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)分级、处置措施等方面对34例个案报道加以汇总(表3)。表3ADRs表现及治疗情况汇总Tab.3Summary of ADRs manifestations and treatment1234567891011哌柏西利瑞波西利瑞波
19、西利600 mgd-1,持续21天后停药7天,4周后降至400 mgd-1瑞波西利600 mgd-1哌柏西利125 mgd-1,治疗3周后停1周哌柏西利瑞波西利哌柏西利125 mgd-1,治疗3周后停1周哌柏西利哌柏西利125 mgd-1治疗7周后降至100 mgd-1哌柏西利125 mgd-1治疗后降至100 mgd-1呼吸系统损害皮肤及其附件损害皮肤及其附件损害、血液系统损害皮肤及其附件损害呼吸系统损害皮肤及其附件损害胃肠系统损害肌肉骨骼损害皮肤及其附件损害血液系统损害免疫系统损害、呼吸系统损害用药后4个月(停药1个月)用药后10周用药后21天用药后11.5周,31周后加重治疗3个月后1个
20、月后用药1年后治疗3天后治疗2周后治疗7周后治疗6个月后5级4级2级/3级2级2级3级3级3级2级4级5级氧疗、全身性皮质类固醇和抗生素停药,支持治疗药物减量/未处理未处理停药、头孢曲松钠经验性抗生素治疗停药停药、补液、抗菌药物治疗停药、免疫球蛋白停药对症治疗对症治疗死亡痊愈好转好转痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈缓解死亡患者药物累及器官系统发生时间CTCAE分级处置措施治疗结局表2给药剂量及临床表现Tab.2Dosage and clinical manifestation药品哌柏西利瑞波西利阿贝西利给药剂量125 mgd-1125 mgd-1治疗后降至100 mgd-1360480 mgd-1400
21、mgd-1600 mgd-1600 mgd-1治疗4周后降至200 mgd-1600 mgd-1治疗后降至400 mg例数282152112构成比58.80%5.90%2.90%14.70%5.90%2.90%2.90%5.90%临床表现干咳、用力呼吸困难加剧、低氧血症、I型呼吸衰竭、急性间质性肺病;SCLE;大疱性病变;小肠结肠炎;左大腿/臀部水肿、发红和疼痛;进行性吞咽困难、严重再生障碍性贫血;脱皮、色素沉着;肌肉无力和疼痛;肌肉坏死;发烧和呼吸困难;肝功能损伤;可逆性脑病综合征、前驱头痛、出现2次全身痉挛性癫痫发作、轻度瘙痒性皮疹、红斑和水肿性丘疹、DI-SCLE;药物性HSS;慢性皮肤
22、红斑狼疮;红斑疹、DLE;疲劳、黄疸和腹部疼痛、药物性肝损伤;假性肝硬化、新发腹水和肝血管未闭、进行性气短伴咳嗽、发热;肌无力、四肢瘫痪、横纹肌溶解症急性淋巴细胞白血病、严重细胞免疫缺陷、肺孢子虫肺炎间质性肺炎皮肤病样色素沉着、白癜风样病变、Stevens-Johnson综合征、急性严重全身性腹痛和腹泻白癜风样脱色、中毒性表皮坏死松解急性胸痛和呼吸急促、肺炎白癜风样脱色顽固性瘙痒性皮疹、系统性红斑狼疮;低血糖 493肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4121314151617181920212
23、2232425262728293031323334哌柏西利125 mgd-1瑞波西利400 mgd-1瑞波西利400 mgd-1瑞波西利360480 mgd-1瑞波西利瑞波西利600 mgd-1治疗4周后降至200 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1阿贝西利哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1瑞波西利600 mgd-1哌柏西利哌柏西利哌柏西利哌柏西利125 mgd-1哌柏西利125 mgd-1阿贝西利血液系统损害皮肤及其附
24、件损害皮肤及其附件损害呼吸系统损害皮肤及其附件损害呼吸系统损害皮肤及其附件损害肌肉骨骼损害呼吸系统损害胃肠系统损害神经系统损害皮肤及其附件损害皮肤及其附件损害肝胆系统损害皮肤及其附件损害皮肤及其附件损害皮肤及其附件损害胃肠系统损害肌肉骨骼损害肌肉骨骼损害肝胆系统损害肝胆系统损害全身性损害治疗3个周期后治疗2个月后治疗20周后治疗4个月后治疗4个月后治疗4周后2周后5周后用药2个月后用药4个月后治疗5周后用药2个月后用药11个月后治疗3周后20天后2个月2个月5年3个月后2个月后3周后4级2级2级3级4级3级2级5级2级5级3级2级3级3级2级2级3级3级1级2级3级3级2级停药停药、糖皮质激素
25、治疗局部激素治疗对症治疗停药、依那西普、环孢素停药、糖皮质激素治疗外用利多卡因、止痛药、凡士林、磺胺嘧啶银糖皮质激素停药停药停药局部激素治疗停药停药、激素治疗停药、激素治疗局部激素治疗停药、激素治疗止痛药、抗菌药物激素治疗停药未处理未处理补糖痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈痊愈死亡缓解死亡痊愈缓解痊愈痊愈痊愈好转痊愈好转好转好转好转好转续表3患者药物累及器官系统发生时间CTCAE分级处置措施治疗结局3.2.1ADRs 发生时间、累及器官系统及临床表现34 例患者中,用药后 ADRs 发生时间最短为3天,最长为11个月。CDK4/6抑制剂所致ADRs累及的系统依器官排序前五位分别为皮肤及其附件损害(14
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