盐酸丙卡特罗片溶出度测定方法的建立及与原研片一致性评价.pdf
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1、药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinical Research研究盐酸丙卡特罗片溶出度测定方法的建立及与原研片一致性评价刘珊珊1,何承华,王松,吴琼珠3*1江苏经贸职业技术学院健康学院,南京2 1116 8;南京艾德加生物制药科技有限公司,南京2 10 0 3 3;3中国药科大学药学院,南京2 1119 8摘要目目的:建立盐酸丙卡特罗片溶出度测定方法,评价仿制片与原研片溶出行为的一致性。方法:采用奖板法,转速为50 rmin-1,高效液相色谱法测定累积溶出量。根据仿制药一致性评价要求,考察仿制片与原研片在5种不同溶出介质中的体外溶出行为并比较其相似性。结果:所建立的方法
2、具有测定条件合理、适用性广、操作简便等特点,在5种不同介质中,3 批仿制片与原研片15min时溶出量均大于8 5%,属于快速溶出,可判定其溶出曲线具有相似性。结论:该方法适用于盐酸丙卡特罗片的溶出度测定,可为其质量一致性评价提供参考。关键词盐酸丙卡特罗片;溶出度;溶出曲线;一致性评价中图分类号R945文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 3)0 4-3 0 1-0 4盐酸丙卡特罗是第3 代高度选择性2受体激动剂类支气管扩张药,由日本大家制药株式会社于1980年研制成功并上市,规格为2 5g,临床主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿等。因盐酸丙卡特罗分子结构上有
3、两个手性碳原子及酚羟基、仲胺基两个活泼基团,极易异构化成苏式异构体(杂质A)和氧化成5-甲酰基-8-羟基喹诺酮(杂质C),还可能含有合成起始原料8-羟基喹诺酮(杂质B)2,3(图1)。此外,对于痕量药物的固体制剂来说,其溶出度测定方法的建立与测定是质量研究工HNHNHCH,CHHO盐酸丙卡特罗11仪器与药品、试剂1.1仪器RC12AD溶出试验仪及ZKT-18F真空脱气仪购自天津市天大天发科技有限公司,ThermoU3000高效液相色谱仪购自美国赛默飞公司,MSE6.6S-OCE-DM微量天平和BT125D电子天平购自德国赛多利斯公司,FE-28pH计购自瑞士梅特勒公司。作者简介刘珊珊,女,讲师
4、E-mail:*通信作者吴琼珠,女,副教授E-mail:收稿日期2023-03-08作的难点之一,日本橙皮书和中国药典(ChP)5虽有收载,但两者差异较大。仿制药与原研药的质量差异主要通过体外模拟口服固体制剂在胃肠道的溶出以评价其内在质量,而多种溶出介质中测定的溶出曲线可有效反映药物在体内的释放过程6,7。本研究比较了盐酸丙卡特罗仿制片与原研片在5种不同溶出介质中的溶出曲线,为国内盐酸丙卡特罗片仿制药一致性评价及处方工艺筛选提供一定的参考。OH,OFCHHCI-2H20图1盐酸丙卡特罗及其杂质的化学结构1.2药品与试剂原研盐酸丙卡特罗片(日本大家制药株式会社,批号8 G92M1,9C95M1,
5、0C95M1),仿制盐酸丙卡特罗片(安徽环球药业股份有限公司,批号2 0 2 0 110 1、20201102、2 0 2 0 110 3),盐酸丙卡特罗对照品(中国食品药品检定研究院,批号10 0 2 7 5-2 0 19 0 3,纯度96.7%),杂质A对照品(南京天海医药科技有限公司,批号19 0 3 0 2,纯度9 7.6 9%),杂质B对照品阿拉丁试剂(上海)有限公司,批号E1705027,纯度99.96%l,杂质 C 对照品(Cato Research Chemicals,修回日期2 0 2 3-0 7-15批号C4X-150013-1612,纯度9 9.4%)。H一CH3CH3H
6、O杂质AHNHO杂质BHNHO杂质CCHO3012023Aug;31(4)盐酸丙卡特罗片溶出度测定方法的建立及与原研片一致性评价甲醇(色谱纯,美国天地有限公司),其它试剂均为分析纯,水为纯净水。2方方法与结果2.1色谱条件色谱柱为 Thermo Hypersil GOLD(4.6 mm 150mm,5m),流动相为磷酸盐缓冲液(取NaH,P0411.04g,加水适量溶解,磷酸调节pH值至3.10 后加水至10 0 0 mL)-甲醇(8 3:17),检测波长为2 59 nm,柱温为3 5,流速为1.0 mLmin,进样量为10 0 L。2.2溶液的制备2.2.1空空白辅料溶液按处方比例配制空白辅
7、料,混合均匀,精密称取6 0 mg空白辅料置10 0 0 mL量瓶中,加入溶出介质适量,振摇使分散并稀释至刻度,摇匀,过滤,取续滤液作为空白辅料溶液。2.2.2对照品溶液称取盐酸丙卡特罗对照品约6mg,精密称定,置10 0 mL量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,制成浓度为6 0 gmL-1的储备液。精密量取该储备液,加溶出介质定量稀释成浓度为0.025gmL-的溶液,作为对照品溶液。2.2.3杂质对照品溶液分别称取杂质A、B、C对照品各3 mg,精密称定,置10 0 mL量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,制成浓度为3 0 gmL-1的各杂质储备液。分别量取盐酸丙卡特罗、杂质A、B、C储
8、备液,加溶出介质定量稀释成盐酸丙卡特罗浓度为6 gmL-、杂质A、B、C浓度分别为0.12 gmL-l的溶液,作为各单个成分对照品溶液,再依法配制同浓度的主成分-杂质混合溶液。2.2.4供试品溶液取样品12 片,加溶出介质900mL,采用浆板法,转速为50 rminl,依法操作,15min时,取溶出液2 0 mL,用0.4 5m微孔滤膜滤过,至少弃去初滤液10 mL,取续滤液作为供试品溶液。2.3溶出条件的选择日本橙皮书收载的盐酸丙卡特罗片(规格2 5g)的溶出曲线数据是以9 0 0 mL4种溶出介质(水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液,分别记为AD),采用
9、桨法(50 rmin-)进行,而ChP现行标准则采用10 0 mL盐酸溶液(3 一50000,记为E)作为溶出介质,采用小杯法(7 0 rmin)进行(具体条件见表1)。根据普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 8 和相关文献19.10,盐酸丙卡特罗片的溶出条件设定为:溶出介质为日本橙皮书收载的4 种介质以及ChP收载的1种介质,体积9 0 0 mL,温度(3 7 0.5),浆法,转速50 rmin-,上述5种介质均采用脱气装置经4 2 脱气1h302后立即使用,取样时间为5、10、15min。表1盐酸丙卡特罗片溶出度测定方法比较方法来源日本橙皮书方法浆法转速50 rmin-l溶出介质水体积
10、900 mL取样时间15min5.0mmolL-戊烷流动相磺酸钠溶液-甲(pH3.1)-甲醇醇-醋酸(7 6:2 3:1)(83:17)柱温40检测波长254nm进样量100L2.4溶出度测定方法的建立与验证2.4.1专属性分别量取“2.2 项下的空白辅料溶液、主成分及杂质A、B、C 单个对照品溶液及主成分-杂质混合溶液各10 0 L,注人液相色谱仪,记录色谱图,各成分色谱峰保留时间及分离度见表2。结果说明3 个已知杂质均与主成分达到基线分离,且空白辅料不干扰测定。表2 各杂质峰保留时间及分离度保留时间(min)样品单个对照品溶液混合溶液丙卡特罗5.195杂质A5.930杂质C13.827杂质
11、B15.0522.4.22方法耐用性微调色谱条件,改变因素包括流动相比例1、pH变化0.2、流速变化0.2、柱温变化5。以主成分-杂质混合溶液作为耐用性试验溶液,考察条件改变对测定结果的影响。结果发现各杂质与主成分之间分离度均良好,测得丙卡特罗、杂质A、B、C峰面积的RSD分别为1.6 3%、2.4 5%、1.21%和2.0 9%,表明方法耐用性良好。2.4.3线性与范围分别精密量取“2.2 项下的盐酸丙卡特罗储备液1mL置10 0 mL量瓶中,用5种不同溶出介质稀释至刻度,摇匀,制成浓度为0.6 gmL-1的各溶出介质标准储备液。分别量取各溶出介质标准储备液0.4、0.6、0.8、1.0、1
12、.2、1.4 mL置2 5mL量瓶中,用各自溶出介质稀释至刻度,摇匀,制成系列标准溶液。依法进样测定,以峰面积(Y)对浓度(X)进行线性回归,得标准曲线和相关系数(表3),说明对照品溶液在0.0 0 9 6 0.0 3 3 6 gmL-的浓度范围内与峰面积线性关系良好。2.4.4精密度取上述各标准曲线中浓度为中国药典小杯法70 rmin-l盐酸溶液(3 盐酸溶液(3 50000)50000)100mL900mL10 min15min磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液(pH3.1)-甲醇(83:17)35259nm259nm100uL100L分离度5.1885.91213.82815.055拟建方法浆法5
13、0 rmin-3.0718.042.01药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinical Research研究表3 5种溶出介质标准曲线、范围及相关系数溶出介质标准曲线AY=6.6703X+0.003 5BY=6.9323X+0.0009CY=6.968 0X+0.001 1DY=6.8570X+0.0016EY=6.945 7X+0.001 40.0288gmL-1溶液,连续进样6 次,记录峰面积并计算RSD,结果其RSD均小于2.0%,说明精密度良好。另取仿制片(2 0 2 0 110 1)1片,置溶出杯中,加不同溶出介质依法操作,经15min取样,连续进样6次,计算平
14、均溶出度和RSD,结果其RSD均小于2%,说明重复性良好。2.4.5溶液稳定性取“2.4.4 项下的供试品溶液,除pH1.2供试品溶液在冰箱低温4 放置,其余4种介质分别在室温放置0、1、3、5、7、9、11、13,15h,依法进样测定,结果发现丙卡特罗的峰面积几无变化,其RSD均 2.0%,说明各介质稳定性良好。2.4.6准确度精密量取“2.2 项下对照品储备溶液适量,加空白辅料溶液定量稀释成相当于片中含量的8 0%、10 0%、12 0%三种浓度共9 个样品,依法进样测定,计算加样回收率。结果在5种介质中的加样回收率均在9 5.0%10 5.0%之间,RSD均 2.5%。2.4.7滤膜吸附
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