稳定同位素标记氯霉素-D5的合成及表征.pdf
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1、稳定同位素标记的氯霉素是以氘代甲苯为标记前体经硝化、溴化、氧化得到氘标记的对硝基苯甲醛对硝基苯甲醛再与手性中间体()伪二苯羟甲胺甘氨酸酰胺经醛酮缩合、还原、酰化等一系列反应制得 以甲苯物质的量计算氯霉素收率为 目标产物结构经核磁共振、质谱、高效液相色谱进行表征 氯霉素的化学纯度为 氘同位素丰度为 均优于外购标准品具有更优的纯度及更高的氘同位素丰度可作为同位素内标用于食品中氯霉素类药物的残留检测关键词:氯霉素稳定同位素标记合成同位素内标中图分类号:.文献标识码:文章编号:():./.().):().:收稿日期:网络首发日期:基金项目:上海市“科技创新行动计划”科学仪器领域项目()上海市专业技术服
2、务平台项目()作者简介:汪榕()女安徽安庆人硕士初级工程师主要研究方向为有机标准品的合成通讯作者:陈武炼:.引用本文:汪榕郭会陈武炼.稳定同位素标记氯霉素的合成及表征.化学试剂():酰胺醇类抗生素也称氯霉素类抗生素包括氯霉素()、甲砜霉素()、氟苯尼考()等 氯霉素类药物是一种高效广谱抗生素在畜牧业以及水产养殖业中被广泛使用但氯霉素可导致人和动物再生障碍性贫血和免疫抑制 因此 年在我国农业部公告第 号将氯霉素及其盐、酯列入食品动物中禁止使用的药品及其他化合物清单中欧盟和美国也规定氯霉素在动物中禁止使用 甲砜霉素和氟苯尼考与氯霉素结构相似其抗菌活性和安全性均高于氯霉素因此广泛用于畜禽细菌感染性疾
3、病但这些药物的大量使用也会对人体造成巨大伤害 食品安全国家标准 食品中 种兽药最大残留限量规定了动物性食品中甲砜霉素和氟苯尼考的最大残留限量均为 /近年来食品中氯霉素类药物的残留分析检测方法不断增多其中高效液相色谱串联质谱法(/)和超高效液相色谱串联质谱法(/)同位素内标法为氯霉素类药物的主要检测方法目前稳定同位素标记试剂氯霉素的合成鲜有文献报道 我国的氯霉素合成工艺主要是手性拆分法:以对硝基苯乙酮为原料经溴化、氨化、乙酰化、羟醛缩合、还原、拆分、二氯乙酰化制得 该方法通过对外消旋体进行拆分获得手性氯霉素原子经济性低 除此之外氯霉素还可通过手性诱导法不对称合成法:二苯甲第 卷第 期汪榕等:稳定
4、同位素标记氯霉素的合成及表征胺与对硝基苯甲醛经缩合、不对称催化、开环、还原等合成 本文结合天然丰度氯霉素类化合物的合成方法设计出稳定同位素标记氯霉素的合成路线如图 所示图 氯霉素的合成路线.实验部分 主要仪器与试剂 型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)型真空旋转蒸发器(德国 公司)型核磁共振仪(德国 公司)型超高效液相色谱仪(美国 公司)液相 型三重四极杆质谱联用仪(美国 公司)甲苯(同位素丰度 南京昊绿生物科技有限公司)(同位素丰度 德国 公司)层析硅胶填料(/上海安谱实验科技股份有限公司)其他所用试剂均为市售分析纯除特别说明外可直接使用 实验方法 对硝基甲苯()的制备在 圆底烧瓶中加入
5、 ()甲苯置于冰水浴中缓慢滴加 硝酸和 硫酸的预冷混合物将反应液在 搅拌 回至室温继续搅拌 反应结束后将混合物倒入 冰水中乙醚萃取()合并有机层并依次用 碳酸氢钠溶液、水洗涤两次无水硫酸钠干燥过滤浓缩得淡黄色液体柱层析提纯(洗脱剂:正己烷)得 淡黄色固体产率 对硝基苄溴()的制备在 圆底烧瓶中加入()化合物、()过氧化苯甲酰()、四 氯 化 碳 搅 拌 溶 解 ()溴代丁二酰亚胺()分 批加入 回流反应 降至室温抽滤滤液旋干得 粗产物 产率 此步得到的产品无需纯化可直接投入下一步反应 对硝基苯甲醛()的制备在 圆底烧瓶中 加入 ()化合物、()甲基吗啉氮氧 化 物()干 燥 的 四 氢 呋 喃
6、()回流反应 监测反应完全降至室温旋干溶剂加水稀释乙醚萃取()合并有机层无水硫酸钠干燥抽滤浓缩柱层析(石油醚)()提纯得 淡黄色固体产率 ()(甲基亚氨基)二苯基乙酮()的制备在 圆底烧瓶中加入 ()苯偶酰、()甲胺盐酸盐、甲醇溶解后置于 油浴中搅拌下加入氢氧化钠水溶液(溶于 水中)升至 待固体完全溶解后停止反应降温析出晶体 减压过滤水洗滤饼滤液二次析出真空干燥得 白色固体产率 化学试剂 第 卷第 期此步得到的产品无需进一步纯化直接用于后续反应():()()()()()()()伪二苯羟甲胺()的制备称 取 ()氢 化 铝 锂()干燥的 于三颈烧瓶中将含 ()化合物 的 溶液置于恒压滴液漏斗中
7、低温下缓慢滴加监测反应完全依次加 水、(/)、水淬灭淬灭结束升至室温抽滤乙酸乙酯洗涤滤饼所得滤液浓缩乙酸乙酯溶解依次用饱和食盐水、水洗涤两次无水硫酸钠干燥抽滤 加硅胶旋干 柱层析()()得 白色固体产率(表示较小的非对映异构体峰):()()()()()()()()()()/:()伪二苯羟甲胺扁桃酸盐()的制备在三颈烧瓶中加入 ()化合物()、()扁桃酸、甲醇 搅拌直至固体溶解趁热过滤滤液在低温下静置析出 白色固体抽滤真空干燥产率 ()伪二苯羟甲胺()的制备向烧杯中加入 ()化合物、乙醚、(/)氢氧化钠水溶液室温搅拌直到所有固体溶解 随后将混合液转移到分液漏斗中用乙醚()萃取水层合并有机层无水硫
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