曲拉西利的临床研究进展.pdf
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1、广 东 化 工 2023 年 第 16 期 92 第 50 卷 总第 498 期 曲拉西利的临床研究进展曲拉西利的临床研究进展 宋德旭1,2,高萱1,2,窦鹏挥2*(1佳木斯大学,黑龙江 佳木斯 154000;2佳木斯大学附属第一医院肿瘤综合科,黑龙江 佳木斯 154000)摘 要化疗的急性毒性主要表现为化疗诱导的骨髓抑制,可导致严重的并发症和剂量改变,目前治疗方法主要是在化疗损伤发生后给药如给予红细胞生成刺激剂或人粒细胞集落刺激因子以及血小板输注来管理。曲拉西利是一种静脉注射的 CDK4/6 抑制剂,在化疗前给药,以保护造血干细胞和祖细胞免受化疗诱导的损伤。本文将从曲拉西利的药效学、药物动力
2、学、临床疗效和安全性进行论述。关键词曲拉西利;骨髓保护剂;CDK4/6 抑制剂;骨髓抑制;化疗 中图分类号TQ 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)16-0092-02 Advances in Clinical Research on Trilaciclib Song Dexu1,2,Gao Xuan1,2,Dou Penghui2*(1.Jiamusi University,Jiamusi 154000;2.Department of Oncology Comprehensive Treatment,the First Affiliated Hospital of Jiamu
3、si University,Jiamusi 154000,China)Abstract:Chemotherapy-induced myelosuppression is an acute toxicity of cytotoxic chemotherapy,which can lead to serious complications and dose changes.The current treatment is managed by administration of erythropoietic stimulants or human granulocyte colony-stimul
4、ating factor and platelet infusion after the occurrence of chemotherapyinjury.Trilaciclib is an intravenous CDK4/6 inhibitor administered prior to chemotherapy to protect hematopoietic stem cells and progenitor cells from chemotherapy-induced damage.This article will discuss the pharmacodynamics,pha
5、rmacokinetics clinical efficacy and safety of Trilaciclib.Keywords:trilaciclib;bone marrow protectant;CDK4/6 inhibitors;myelosuppression;chemotherapy 化疗目前是治疗许多癌症的基石,如广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC),三阴性乳腺癌等。然而,标准化疗方案通常与骨髓抑制有关,这不仅可能影响化疗的治疗效果,还可能导致危及生命的并发症,如继发感染、贫血和出血。据报道,超过60%接受SCLC化疗的患者在治疗期间至少有一个3级骨髓抑制。化疗诱导的3 级中性粒
6、细胞减少、贫血和血小板减少症的发病率分别为 44.9%、44.1%和 25.4%。目前,化疗诱导的骨髓抑制(CIM)主要通过剂量延迟/减少,红细胞生成刺激剂(ESA)或人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的给药以及血小板输注来管理,这对患者来说是负担沉重的,并可能带来其他不良副作用1。曲拉西利(Trilaciclib)是一种选择性和可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6(CDK4/6)抑制剂,曲拉西利的分子式为 C24H30N8O,分子量为 446.56,于 2021 年 4 月获得美国食品和药品管理局(FDA)批准,作为一线的骨髓保护剂。2022 年 7 月,国家药品监督管理局(NMPA)亦
7、批准曲拉西利用于既往未接受过系统性化疗的患者,在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药,以降低化疗引起的骨髓抑制的发生。曲拉克利的骨髓保护作用与目前批准用于治疗激素受体阳性乳腺癌的口服 CDK4/6 抑制剂的骨髓抑制作用形成鲜明对比。长期口服 CDK4/6 抑制剂可抑制 CDK4/6 依赖性肿瘤增殖,持续阻断骨髓中祖细胞(HSPC)增殖可导致骨髓抑制(最常见的是中性粒细胞减少)。相比之下,曲拉西利静脉内和间歇给药(即,仅在化疗之前),这样可以更精确地控制 HSPC 周期停滞期,避免残留的骨髓抑制作用。曲拉西利的推荐剂量为240 mg/m2,在每次化疗前给药,用氯化钠注射液或 5%葡萄糖
8、注射液稀释至 15 mg/mL 后静脉滴注。图图 1 曲拉西利化学结构式曲拉西利化学结构式 Fig.1 Trilaciclib chemical structure formula 1 曲拉西利的药效学曲拉西利的药效学 细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸激酶,在真核生物中调节细胞周期的顺序进展。这些激酶在细胞周期不同阶段的分子功能已经得到了很好的表现。高等真核生物的细胞周期机制受到 CDK 家族中 10 多种蛋白的严格调控,这些蛋白可以具有重叠和不同的功能。细胞周期起始发生在G1期,通常由有丝分裂信号下游的CDK4 和CDK6 激酶的激活控制。CDK4 和 CDK6 的催化活性受
9、 D 型细胞周期蛋白(D1、D2 和D3)的结合正调控。D 型细胞周期蛋白的表达在有丝分裂刺激下被诱导,并在细胞进入 G1/S 期边界时保持高表达。因此,与受细胞周期机制其余组成部分调节的细胞周期蛋白和CDKs 不同,D 型细胞周期蛋白的表达以及 CDK4/6 相关激酶活性在很大程度上取决于有丝分裂信号通路。D 型细胞周期蛋白的转录与多种途径密切相关,这些途径结合在一起导致转录物的积累。有丝分裂信号通路也调节这些蛋白的稳定性和定位。重要的是,许多生长抑制机制也会影响 CDK4/6 的活性,包括在特定条件下诱导内源性 CDK4/6 特异性抑制剂,以及细胞周期蛋白 D1 降解的活性机制。因此,CD
10、K4/6 活性作为一个传感器,将多个信号通路连接到细胞周期的开始2。CDK4/6通过磷酸化关键底物调控细胞周期。不像典型的 CDK1 和CDK2 可以磷酸化许多底物,CDK4/6 具有非常有限的目标库。CDK4 和 CDK6 选择性地磷酸化 RB 肿瘤抑制蛋白和 RB 家族的其他成员。RB 家族蛋白作为转录共抑制因子,限制基因的表达,包括细胞周期进程、DNA 复制和有丝分裂进程所需的多个基因。由 CDK4 或 CDK6 启动的 RB 磷酸化有助于限制转录复制,并使其能够通过细胞周期的后期发展,从而定义典型的 CDK4/6-RB 途径。用曲拉西利对正常成纤维细胞系孵育24小时,可诱导稳定且短暂的
11、G1细胞周期阻滞。在化疗前静脉注射曲拉西利可以暂时阻止CDK4/6依赖性造血干细胞/祖细胞(HSPC)和细胞周期G1期的淋巴细胞,防止暴露于化疗药物。在健康受试者中单剂量滴注96 mg/m2或192 mg/m2曲拉西利(分别为推荐剂量的0.4或0.8倍),曲拉西利表现出对CD45+/CD3+淋巴细胞增殖的剂量依赖性抑制。在健康受试者中单剂量滴注192 mg/m2曲拉西利(为推荐剂量的 0.8 倍),32 小时内增加骨髓祖细胞亚群(造血收稿日期 2023-07-19 作者简介 宋德旭(1998-),女,黑龙江佳木斯人,硕士研究生,主要研究方向为恶性肿瘤的诊断与治疗。*为通讯作者。2023 年 第
12、 16 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 498 期 93 干细胞/多能祖细胞、寡能祖细胞、单核细胞系、粒细胞系、红系和巨核细胞系)G1期阻滞的细胞百分比2。32小时后随着骨髓祖细胞亚群增殖恢复可观察到骨髓逐渐恢复。因此,曲拉西利对造血干细胞的短暂性G1期阻滞有助于骨髓保护作用3。在一项1b/2期关键试验中,化疗前短暂暴露于曲拉西利可保存并增加ES-SCLC患者的外周血淋巴细胞计数,并增强T细胞活化曲拉西利以剂量依赖的方式延迟QT间期QTc的增加,延迟QT间期效应的潜在机制尚不清楚。治疗剂量为240 mg/m2的曲拉西利对 QTc(即10 ms)没有临床相关的影响,然而在较高剂量下观察到
13、 QTc 延长。2 曲拉西利药物动力学曲拉西利药物动力学 曲拉西利的最大血浆浓度按剂量比例增加,而在200 mg/m2至 700 mg/m2(批准推荐剂量的 0.83 至 2.9 倍)的剂量范围内,总血浆暴露(浓度-时间曲线下面积(AUC)从0到最后可测量浓度)以略大于剂量比例的方式增加3。多次给药后未观察到曲拉西利的积累。曲拉西利的体外蛋白结合尚未得到充分表现;在 0.5 ug/mL 至 50 ug/mL 浓度范围内,曲拉西利的稳态分布体积为 1130 L。曲拉西利经历广泛的代谢,经静脉给药后,曲拉西利是血浆中主要的循环化合物,约占血浆总放射性的50%。曲拉西利主要通过粪便消除,在单剂量放射
14、性标记的曲拉西利 192 mg/m2后,肾脏的贡献很小(为推荐剂量的 0.8倍),大部分(79.1%)放射性剂量在粪便中回收(7%作为不变药物),14%在尿液中回收(2%不变)。曲拉西利的平均终末半衰期为 14 h,大约清除率为 158 L/h。曲拉西利是转运体 OCT2,MATE1 和 MATE-2K 的抑制剂。当曲拉西利与 OCT2,MATE1 和 MATE-2K 底物(如多非利特、达伐吡啶、顺铂和二甲双胍)同时给药时可能会增加底物在肾脏中的浓度或净积累,并且单次口服二甲双胍对尿排泄有影响。二甲双胍不被代谢,并在尿液中不变地排出。虽然血浆暴露量增加,但尿液中二甲双胍排泄总量并未受到影响,这
15、表明暴露量增加并非由于二甲双胍生物利用度的改变,而是与清除率降低有关。如果二甲双胍的肾脏清除率约有 25%是通过肾小球滤过,75%是通过活性分泌,那么观察到的肾脏总清除率 36.7%的下降预计将转化为二甲双胍活性分泌减少约50%4。这可能是由于曲拉西利对多种肾转运蛋白:OCT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的强烈抑制引起的,因为二甲双胍从循环转运到肾上皮是由 OCT2 介导的,肾脏排泄主要由MATE1 和 MATE2-K 介导,OCT1 参与肾小管的重吸收。由于曲拉西利在体外对所有四种转运蛋白(OCT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K)都有很强的抑制作用,因此与二甲双胍
16、共给药可能代表了曲拉西利抑制多种转运蛋白的情况。当与多非利特合并用药时,可能会出现患者体内多非利特血浆浓度升高。多非利特的血浆浓度升高可能会导致严重的与 QT 间期延长相关的室性心律失常,包括尖端扭转型室速。当与达伐吡啶合并用药时,可能会出现患者体内达伐吡啶血浆浓度升高,会增加癫痫发作的风险。当与顺铂合并用药时,可能会增加顺铂在肾脏的暴露量并改变其在肾脏中的蓄积作用,可能产生与剂量相关的肾毒性。3 曲拉西利的临床应用曲拉西利的临床应用 在一项随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验中,先前接受过广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)治疗的患者被随机分组,在每 21 天周期的第 15 天接受静脉注射曲
17、拉西利 240 mg/m2或安慰剂,然后接受拓扑替康 1.5 mg/m2。所有患者在给予拓扑替康之前,接受曲拉西利或安慰剂 30 分钟静脉输注4 小时。患者持续治疗直至出现进展、出现不可接受的毒性、患者或研究者撤回同意或停药。不允许修改曲拉西利的剂量。拓扑替康的剂量减少只允许两次,并且是永久性的。为了确保对曲拉西利预防 CIM 的能力进行准确的评估,在第 1 周期中禁止使用红细胞生成刺激剂和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的初级预防,尽管在所有周期中都允许使用治疗性 G-CSF。由于拓扑替康预测发热性中性粒细胞减少症(FN)的风险20%,因此根据标准指南,在第 1 周期应建议使用 G-CSF
18、进行初级预防。主要终点是第1周期严重中性粒细胞减少(DSN)的持续时间和严重中性粒细胞减少(SN)的发生。32 例患者使用曲拉西利,29 例患者使用安慰剂。与安慰剂相比,在拓扑替康之前使用曲拉西利导致第 1 周期 DSN 降低具有级统计学意义和临床意义(P0.0001)和减少 SN 的发生(P=0.016),在额外的中性粒细胞、红细胞和血小板测量中有数值上的改善。接受曲拉西利治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者有更少的 2、3 级血液学不良事件,特别是中性粒细胞减少症(75.0%vs 85.7%)和贫血(28.1%vs 60.7%)5。为了评估在吉西他滨加卡铂(GCb)之前给予转移性三阴性乳腺癌(
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