内皮脂肪酶作为冠心病治疗靶点的研究进展.pdf
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1、 年 月第 卷 第 期基础医学与临床 收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金()通信作者():文章编号:()短篇综述内皮脂肪酶作为冠心病治疗靶点的研究进展宋星明,哈力沙艾日肯江,迪丽胡玛尔阿布来提,高 颖新疆医科大学第一附属医院 综合内三科,新疆 乌鲁木齐 摘要:内皮脂肪酶()主要由血管内皮细胞生成,负责调控肝脏脂质代谢及肠道脂质吸收。在炎性状态下 可促进巨噬细胞及血小板在受损血管内皮黏附、聚集;还可促进受损血管内皮细胞增殖,抑制 的过表达可减轻动脉粥样硬化病变程度。但在急性冠脉病变及氧化应激反应时 却能增强高密度脂蛋白胆固醇抗氧化能力减轻炎性反应对血管内皮损伤,增强受损心肌细胞能量代
2、谢能力抑制受损心肌细胞凋亡。抑制剂作为血脂代谢紊乱、动脉粥样硬化疾病新型治疗用药还需更广泛药物临床试验明确其真实临床疗效、安全性及具体临床适用场景。关键词:内皮脂肪酶;脂代谢;炎性反应;动脉粥样硬化;冠心病()中图分类号:文献标志码:,:(),:;()基础医学与临床 ()冠心病(,)是血脂代谢紊乱、动脉内皮损伤、慢性炎性反应等综合因素作用下冠状动脉逐渐粥样硬化,管腔进行性狭窄甚至闭塞,最终导致心肌缺血甚至坏死性病变的心脏疾病。冠心病致死、致残率高,冠心病不加控制的最终结局是心功能衰竭甚至是心源性猝死。基因遗传突变参与冠状动脉粥样硬化性病变发生、发展的众多病理生理过程。血管内皮细胞在炎性因子、内
3、毒素、血管壁侧压改变等刺激因素作用下生成内皮脂肪酶(,),其在脂质代谢中发挥重要作用,并参与炎性反应和动脉粥样硬化等代谢综合征。本文主要综合阐述 在血脂代谢紊乱、冠心病发病机制及其临床应用的研究新进展。内皮脂肪酶概述内皮脂肪酶基因(,)控制体内内皮细胞表达,是三酰甘油脂肪酶家族中一员。三酰甘油脂肪酶家族在肠道脂质吸收、能量代谢、脂蛋白代谢和动脉粥样硬化中起着核心作用。的磷脂酶活性较高,三酰甘油脂肪酶活性偏低。在内皮细胞的腔内侧与硫酸肝素蛋白聚糖结合,同脂蛋白底物相互作用;炎性因子、血压和血流灌注率的增加均能促进 的表达升高。生成活化后通过血液循环运输到受损血管内皮、肝脏、肠道等靶器官,参与脂蛋
4、白代谢和血管生物学功能调节。内皮脂肪酶促进冠心病发病机制升高血清高密度脂蛋白胆固醇(,)水平并不能降低冠心病发病风险,但降低血清 水平却能够降低冠心病发病风险。促进冠心病发病机制除了通过降低血清 水平外,还存在其他制病机制。在不同民族分布情况具有差异性,不同基因型对血脂代谢、炎性反应、冠心病的致病影响存在差异性。发生心血管主要不良事件随访者的血清 平均水平高于未发生主要不良事件随访者,血清 表达水平可作为冠心病患者未来发生主要不良心血管事 件 风 险 的 独 立 预 测 因 子。基 因、和 单核苷酸位点多态性与 发病无关联性,但 者组成的单体基因型多态性与 发病存在关联。在冠状动脉内皮细胞炎性
5、反应阶段,可通过调节脂质分布与代谢、促进炎性反应、参与氧化应激反应、促进巨噬细胞在血管内皮表面黏附及血小板聚集等作用,促进冠状动脉粥样斑块形成及进展;不同基因型个体间血脂代谢、炎性反应、冠心病的发病情况存在差异性。内皮脂肪酶调节脂质代谢 具有显著的降低血清 水平功能。作为三酰甘油脂肪酶基因家族成员,其表达产物 水解 表面的磷脂,将 分解为游离脂肪酸和脂载脂蛋白(,),在 的分解中起着关键作用。与脂蛋白脂酶(,)在体内比体外具备更强的协同调节血脂代谢作用。抑制血管生 成 素 样 蛋 白 (,)基因可促进、的表达,降低血清三酰甘油(,)、低密度脂蛋白(,)、水平。被抑制的兔血清高胆固醇水平明显降低
6、,主动脉粥样硬化的病变面积减少了,巨噬细胞和平滑肌细胞较少动脉粥样硬化也明显减少。携带 等 位 基 因 的 健 康 个 体、心 肌 梗 死(,)患者和不稳定型心绞痛(,)患者的血清 水平显著高于携带 基因型的患者,等位基因可能是 保护性基因,但升高血清 水平却并不能够降低冠心病的发病风险。作为血脂代谢紊乱新的治疗靶点,通过抑制 基因过表达,降低血清 水平,能够明显改善实验动物动脉粥样硬化病变程度;升高实验动物血清 水平却不能够降低实验动物冠脉病变程度,抑制血清 高表达却能够显著改善动物动脉粥样硬化病变程度,考虑内皮脂肪酶除了通过调节血脂代谢影响动脉粥样硬化外,还存在其他致病机制。内皮脂肪酶促进
7、单核细胞、血小板在血管内皮的黏附及迁移动脉粥样硬化核心区域 高表达,冠状动脉粥样硬化病变程度越严重区域 水平越高;促进白细胞在血管内皮表面的黏附,还可促进巨噬宋星明 内皮脂肪酶作为冠心病治疗靶点的研究进展细胞在动脉粥样斑块内聚集。可增强单核细胞在损伤内皮黏附及浸润,还可通过影响病变血管壁单核细胞募集和胆固醇摄取过程促进动脉粥样硬化病变。通过增加巨噬细胞在血管内皮细胞表面黏附及血小板聚集,促进血脂穿过血管内皮到达斑块形成部位发挥促进动脉粥样硬化作用。抑制 高表达可抑制血管壁重构。内皮脂肪酶参与炎性反应调节体内炎性反应尤其是内毒素血症时血浆 水平明显升高。携带其他脂质和蛋白质,抑制单核细胞黏附、氧
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