免疫检查点抑制剂诱发肿瘤患者免疫介导性肝损伤的临床分析.pdf
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1、C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 药物性肝损伤免疫检查点抑制剂诱发肿瘤患者免疫介导性肝损伤的临床分析钱祥云黄大兵王峰基金项目:安徽省自然科学基金项目(MH )作者单位:安徽中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科通信作者:王峰,E m a i l:w a n g f e n g u s t c e d u c n【摘要】目的评价接受免疫检查点抑制剂(I C I s)治疗的肿瘤患者免疫介导性肝损伤(I MH)的发生率及其危险因素.方法收集 年月 年月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科接受I C
2、I s治疗的肿瘤患者 例 男性 例、女性 例,年龄(,)岁,其中非小细胞肺癌 例、肾细胞癌 例、尿路上皮癌 例及恶性黑色素瘤 例;I C I s包括纳武单抗 例,帕博利珠单抗 例,度伐利尤单抗例,阿特珠单抗例,伊匹木单抗例,纳武单抗联合伊匹木单抗例.肝损伤C T C A E分级级为排除其他原因所致肝损伤外,A L T/A S T倍正常值上限,定义为I MH组,其余为非I MH组,多元回归分析探讨I MH风险增加的影响因素.结果I MH组、非I MH组分别为 例、例.接受I C I s治疗后发生I MH时间为(,)d.I MH组中C T C A E分级、及级分别为例、例及例,所有病例均停用I C
3、 I s,其中例应用熊去氧胆酸对症处理,例予以使用皮质醇激素,其余例联合使用熊去氧胆酸及皮质醇激素.对所有I MH组患者进行随访,肝功能均改善,其中例患者在肝损伤改善后重新开始接受I C I s治疗,其余病例或是因为I MH,或是因为其他免疫相关不良事件(i r A E s)而停止治疗.I MH组中非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗、既往I C I s治疗史、肝转移例数为例()、例()、例()、例()及例(),分别与非I MH组 例()、例()、例()、例()及 例()相比,差异具有统计学意义(P );I MH组A L T、A S T为 (,)U/L、(,)U/L,均显著高于非
4、I MH组(,)U/L、(,)U/L,P .多元回归分析显示,恶性黑色素瘤O R(C I):(,),P 、纳武单抗联合伊匹木单抗O R(C I):(,),P 与I MH风险增加独立相关.结论接受I C I s治疗的肿瘤患者中有 的病例出现了C T C A E分级级肝损伤.皮质醇激素治疗可以有效改善I MH患者肝损伤.I MH的发生与肿瘤类型、所使用I C I s药物有关,在恶性黑色素瘤和接受纳武单抗伊匹木单抗联合治疗的患者中I MH发生风险明显增加.【关键词】免疫检查点抑制剂;免疫介导性肝损伤;恶性黑色素瘤;纳武单抗C l i n i c a l a n a l y s i so f i mm
5、 u n e m e d i a t e dh e p a t o t o x i c i t y i n d u c e db y i mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s i n t u m o rp a t i e n t s Q I ANX i a n g y u n,HU ANGD a b i n g,WANGF e n g D e p a r t m e n t o fT u m o rC h e m o t h e r a p y,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t
6、 a lo fU S T C(A n h u iP r o v i n c i a lH o s p i t a l),H e f e i ,C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r:WANGF e n g,E m a i l:w a n g f e n g u s t ce d uc n【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T oe v a l u a t e t h e i n c i d e n c ea n dr i s kf a c t o r so f i mm u n e m e d i a t e
7、 dh e p a t o t o x i c i t y(I MH)b a s e do nt h e c l i n i c a l d a t ao f t u m o r p a t i e n t s t r e a t e dw i t h i mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s(I C I s)M e t h o d s At o t a l o f t u m o r p a t i e n t s m a l e sa n d f e m a l e s,a g e d(,)y e a r sw h or e c
8、e i v e dI C I s t r e a t m e n t i no u rh o s p i t a l f r o mJ u n e t oA u g u s t w e r e c o l l e c t e d,i n c l u d i n g c a s e so f n o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e r,c a s e so f r e n a l c e l l c a r c i n o m a,c a s e so f u r o t h e l i a lc a r c i n o m aa n d c a s e
9、 so fm a l i g n a n tm e l a n o m a I C I s i n c l u d e d c a s e so f n i v o l u m a b,c a s e so fp e m b r o l i z u m a b,c a s e so fd u r v a l u m a b,c a s e so fa t e z o l i z u m a b,c a s e so fi p i l i m u m a ba n dc a s e so fn i v o l u m a bc o m b i n e dw i t hi p i l i m u
10、m a b T h eC T C A Eg r a d eo f l i v e r i n j u r yw a su s e d t oe x c l u d e l i v e r i n j u r yc a u s e db yo t h e r c a u s e s,a n dA L T/A S Tr a t i o t i m e s t h eu p p e r l i m i to fn o r m a lv a l u ew a sd e f i n e da st h eI MH g r o u p,a n dt h er e s tw e r ec l a s s i
11、 f i e da sn o n I MH g r o u p s M u l t i p l er e g r e s s i o na n a l y s i sw a sp e r f o r m e dt oe x p l o r e t h e i n f l u e n c i n gf a c t o r so f I MHr i s ki n c r e a s e R e s u l t s T h e r ew e r e c a s e s i nt h e I MHg r o u pa n d c a s e s i nt h en o n I MHg r o u p
12、T h em e a nt i m e t od e v e l o pI MHa f t e r r e c e i v i n gI C I s t r e a t m e n tw a s 肝脏 年月第 卷第期(,)d a y sa f t e rI C I st r e a t m e n t I nI MH g r o u p,C T C A Eg r a d e,a n d w e r ec a s e s,c a s e sa n dc a s e sr e s p e c t i v e l y A l lc a s e sd i s c o n t i n u e dI C
13、I s;a m o n gt h e m,c a s e sw e r et r e a t e dw i t hu r s o d e o x y c h o l i ca c i d,c a s e sw e r et r e a t e dw i t hc o r t i s o l,a n dt h er e m a i n i n gc a s e sw e r et r e a t e dw i t hac o m b i n a t i o no fu r s o d e o x y c h o l i ca c i da n dc o r t i s o l A l lp a
14、t i e n t s i nt h e I MHg r o u pw e r e f o l l o w e du p,a n dt h e i r l i v e rf u n c t i o ni m p r o v e d S i xp a t i e n t sr e s u m e dI C I st r e a t m e n ta f t e rt h e i r l i v e r i n j u r y i m p r o v e d,w h i l e t h e r e s t d i s c o n t i n u e d t r e a t m e n t e i
15、t h e rd u e t o I MHo r o t h e r i mm u n e r e l a t e da d v e r s e e v e n t s(i r A E s)I nt h eI MH g r o u p,t h en u m b e r so fc a s e so fn o n s m a l lc e l l l u n gc a n c e r,m a l i g n a n tm e l a n o m a,t r e a t m e n tw i t hn i v o l u m a bc o m b i n e dw i t hi p i l i m
16、 u m a b,p r i o rI C I st r e a t m e n th i s t o r y,a n dl i v e rm e t a s t a s i sw e r ec a s e s(),c a s e s(),c a s e s(),c a s e s()a n dc a s e s()r e s p e c t i v e l y W h e nc o m p a r e dw i t ht h en o n I MHg r o u p c a s e s(),c a s e(),c a s e(),c a s e s()a n d c a s e s(),t
17、h ed i f f e r e n c ew a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t(P )T h e l e v e l so fA L Ta n dA S Ti nt h eI MHg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e r t h a nt h o s e i nt h en o n I MHg r o u p(a l lP )M u l t i p l er e g r e s s i o na n a l y s i ss h o w e dt h a tm a
18、 l i g n a n tm e l a n o m aO R(C I):(,),P a n dt h ec o m b i n a t i o no fn i v o l u m a ba n d i p i l i m u m a bO R(C I):(,),P w e r e i n d e p e n d e n t l ya s s o c i a t e dw i t ht h e i n c r e a s e dr i s ko f I MH o f t u m o rp a t i e n t st r e a t e dw i t hI C I sh a dl i v e
19、 r i n j u r yw i t hC T C A Eg r a d e C o n c l u s i o n C o r t i s o l t h e r a p yc a ne f f e c t i v e l y i m p r o v e l i v e r i n j u r y i nI MHp a t i e n t s T h eo c c u r r e n c eo fI MHi sr e l a t e dt ot u m o rt y p ea n dI C I sd r u g su s e d,a n dt h er i s ko fI MHi ss i
20、 g n i f i c a n t l yi n c r e a s e di np a t i e n t sw i t hm a l i g n a n tm e l a n o m aa n dt h o s er e c e i v i n gc o m b i n a t i o nt h e r a p yo fn i v o l u m a ba n d i p i l i m u m a b【K e yw o r d s】I mm u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o r s;I mm u n e m e d i a t e dh
21、e p a t o t o x i c i t y;M a l i g n a n tm e l a n o m a;N i v o l u m a b肿瘤免疫疗法特别是免疫检查点抑制剂(I C I s)是各种肿瘤患者治疗的更佳选择.目前应用最广泛的I C I s有两种:阻断程序性死亡受体和阻断程序性死亡蛋白配体及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 .尽管I C I s具有较为理想的抗肿瘤效果,但有时也会出现免疫相关不良事件(i r A E s),包括腹泻、结肠炎、肝炎、皮肤中毒及内分泌疾病等,其中以免疫介导性肝损伤最为常见,发生率约 .多数接受I C I s治疗的患者存在着轻度肝损伤,往往无需任何处
22、理,病情即可改善,但是仍有一些严重肝功能衰竭病例 的 报 道.通 过 使 用 不 良 事 件 常 用 术 语 标 准(C T C A E)版进行肝损伤严重程度分类,建议肝损伤C T C A E分级的患者停用I C I s.I C I s诱发的免疫介导性肝损伤(I MH)潜在发生机制尚不清楚,仍无法明确发 病诱因及预 测因素.本研究 搜集接受I C I s治疗的肿瘤患者临床资料,评估I MH的发生率及其危险因素,旨在阐明I MH的临床特征.资料与方法一、纳入对象收集 年月 年月在安徽省立医院肿瘤化疗科接受I C I s治疗的肿瘤患者 例 男性 例、女性 例,年龄(,)岁,其中非小细胞肺癌 例、肾
23、细胞癌 例、尿路上皮癌 例及恶性黑色素瘤 例;I C I s包括纳武单抗 例,帕博利珠单抗 例,度伐利尤单抗例,阿特珠单抗例,伊匹木单抗例,纳武单抗联合伊匹木单抗例.排除标准:其他原因所致的肝损伤.二、研究方法收集 患 者 临 床 资 料,参 考 既 往 资 料,肝 损 伤C T C A E分级级为排除其他原因所致肝损伤外,A L T/A S T倍正常值上限,定义为I MH组,其余为非I MH组.三、统计学分析采用S P S S 进行统计分析.根据资料类型,采用M a n n Wh i t n e yU检验或卡方检验作比较,多元回归分析探讨I MH风险增加的影响因素.P 为差异有统计学意义.结
24、果一、基线资料I MH组、非I MH组分别为 例、例.接受I C I s治疗后发生I MH时间为(,)d.I MH组中C T C A E分级、及级分别为例、例及例,所有病例均停用I C I s,其中例应用熊去氧胆酸对症处理,例使用皮质醇激素,其余例联合使用熊去氧胆酸及皮质醇激素.对所有I MH组患者进行随访,肝功能均改善,其中例患者在肝损伤改善后重新开始接受I C I s治疗,其余病例或是因为I MH,或是因为其他i r A E s而停止治疗.二、I MH组、非I MH组临床资料比较如表所述,与非I MH组比,I MH组中非小细胞C h i n e s eH e p a t o l o g y
25、,J u n ,V o l ,N o 肺癌、恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗、既往I C I s治疗史、肝转移例数、A L T及A S T等差异具有统计学意义(P ).表 I MH组、非I MH组临床资料,M(P,P)比较项目I MH组(n)非I MH组(n )年龄(岁)(,)(,)性别(男,)()()肿瘤类型()非小细胞肺癌()()肾细胞癌()()尿路上皮癌()()恶性黑色素瘤()()I C I s()纳武单抗()()帕博利珠单抗()()度伐利尤单抗()()阿特珠单抗()()伊匹木单抗()()纳武单抗联合伊匹木单抗()()既往I C I s治疗史()()()肝转移()()()WB C(/
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- 免疫 检查点 抑制剂 诱发 肿瘤 患者 介导性肝 损伤 临床 分析
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