具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型.pdf
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1、应用数学MATHEMATICA APPLICATA2023,36(4):1034-1041具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型丁佳璇,石磊,刘志宏,陈子昂,李迎春(桂林理工大学理学院,广西 桂林 541004)摘要:本文基于HIV病毒在人体内的动态变化过程和人体的两类免疫机制,提出了一种具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型.利用比较原理和极值原理证明了该模型非负解的存在性及有界性.通过定义不同患病阶段下两个关键阈值,并利用李亚普诺夫理论分析了无病平衡点和两类患病平衡点的全局动力学行为.最后,利用数值实例子验证了理论结果正确性.关键词:HIV;反应扩散;Lyapunov函数;
2、稳定性中图分类号:O175.12AMS(2010)主题分类:92D30文献标识码:A文章编号:1001-9847(2023)04-1034-081.引言艾滋病(AIDS)是一种对人体危害性极大的传染病,它由HIV病毒引起.该病毒将人体免疫系统中淋巴细胞作为主要攻击目标,通过破坏大量靶向免疫细胞使得人体丧失免疫功能,从而对人的生命健康造成极大威胁1.由于HIV病毒在人体感染过程极为复杂,病毒动力学模型作为一种工具被越来越多地广泛应用到探究疾病致病机理的研究中来.在早期关于病毒在人体内复制和传播的机理动力学研究,学者们普遍使用Andrei Korobeinikov1于2004年提出的经典病毒模型来
3、分析病毒在人体内感染正常细胞导致患病的过程,HIV病毒在人体内有两种传播方式:1)感染细胞释放病毒后,由病毒感染易感细胞2;2)感染的细胞直接感染易感细胞23.LAI等人4将这两种传播途径全部加入对HIV病毒动力学研究的模型中dSdt=S 1SV 2SI,dIdt=1SV+2SI dI,dVdt=bI V,(1.1)其中,S:=S(t),I:=I(t),V:=V(t)分别代表了易感细胞、受感染细胞、病毒颗粒在t时刻的浓度.易感细胞以的速率繁殖再生,以的速率死亡,以1的速率与游离的病毒颗粒结合转化为受感染的细胞,以2的速率受到受感染细胞的传染转化为受感染的细胞,感染细胞以速率d死亡,病毒颗粒再生
4、速率为b,在自然状态下其以的速率失去活性.近年来,学者们关注用动力学数学模型分析免疫系统对人体内HIV病毒的影响(免疫系统对HIV识别及其清除功能)56,其关注的免疫机制分为两种:1)体液免疫:主要指人体内B细收稿日期:2022-11-08基金项目:广西自然科学基金面上项目(2022GXNSFAA035584)作者简介:丁佳璇,女,汉族,山西人,研究方向:生物数学.通讯作者:石磊.第 4 期丁佳璇等:具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型1035胞产生的抗体与游离的病毒颗粒结合使其失去感染细胞的能力7;2)细胞免疫:体内的特异性免疫细胞可以识别并清除受HIV感染的细胞8.针对体液免疫对
5、人体内HIV病毒的影响,宋利杰7提出如下常微HIV病毒模型S=S 1SV 2SI,I=1SV+2SI dI,V=bI V mV L,L=1V L 1L,(1.2)其中,L:=L(t)为t时刻抗体在体内的浓度.入侵人体的病毒激活免疫反应后,病毒颗粒以m的速率被抗体中和,B细胞以1速率产生抗体,并以1速率被清除.针对系统免疫对人体内HIV病毒的影响,Elaiw8提出如下常微分HIV病毒模型S=S 1SV 2SI,I=1SV+2SI dI IC,V=bI V,C=2IC 2C,(1.3)其中,C:=C(t)为t时刻CTL细胞在体内的浓度.入侵人体的病毒激活免疫反应后,已感染的细胞以速率被免疫细胞甄别
6、出并清除掉,细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)以2速率扩充,并以2速率消亡.模型(1.2)和模型(1.3)分别刻画了HIV病毒在人体引发的两种免疫机制,并未综合考虑两个种免疫机制对人体内HIV病毒影响.因此,非常有必要分析人体内两类免疫机制如何共同影响HIV病毒在人体内的传播行为.此外,人体内细胞和病毒都会随着时间推移自由扩散,且其相关空间运动对人体内病毒传播起着至关重要的作用910.关于考虑空间扩散因素的HIV病毒模型的研究已有一些成果,比如Nauman Ahmed9等人研究了CD4+T细胞扩散二维反应扩散HIV病毒模型、LAI10、秦春阳11等人通过一种具有趋化现象的反应扩散HIV病毒模型研究
7、了免疫细胞的趋化运动对HIV-1感染动力学的影响.然而,现有关于空间扩散的HIV病毒模型鲜有考虑上述两种免疫机制对人体内HIV病毒传播影响.因此,将含有免疫机制常微分HIV病毒模型如(1.2)和(1.3)推广到考虑细胞和病毒扩散行为的反应扩散HIV病毒模型是有意义的.综上所述,本文综合考虑模型(1.2)和模型(1.3)涉及的两种免疫机制,并进一步结合细胞和病毒在人体的局部空间扩散行为提出如下反应扩散HIV病毒模型S d1S=S 1SV 2SI,I d2I=1SV+2SI dI IC,V d3V=bI V mV L,L d4L=1V L 1L,C d5C=2IC 2C,(1.4)其中,S:=S(
8、x,t),I:=I(x,t),V:=V(x,t),L:=L(x,t)和C:=C(x,t)分别表示t时刻x处易感染细胞的密度,感染细胞的密度,病毒颗粒的密度,B细胞释放的抗体的密度和细胞毒性T淋巴细胞CTLs的密度.d1,d2,d3,d4,d5分别对应于各自的扩散系数且均为正常数.系统(1.4)的边界条件为Sn=In=Vn=Ln=Cn=0,和初始条件为S(x,0)=S0(x)0,I(x,0)=I0(x)0,V(x,0)=V0(x)0,L(x,0)=L0(x)0,C(x,0)=C0(x)0.是Rn(n 1)中的一个有界区域,同时的边界是光滑的,是边界上的单位外法向量.论文结构安排如下:第二部分,系
9、统(1.4)解的适定性的证明;第三部分,理论分析模型的1036应用数学2023动力学行为;第四部分,数值实验验证理论结果;第五部分,总结与展望.2.非负解的存在性和有界性生物意义上,总是假设系统(1.4)的初始条件非负.显然,系统(1.4)右端反应函数关于状态变量是利普希茨连续的且一阶可微的,由文14中定理4.9.6可知,系统(1.4)的解存在且唯一.下面给出系统(1.4)有界性的定理.定理2.1设(x,t)=(S(x,t),I(x,t),V(x,t),L(x,t),C(x,t)是系统(1.4)具有非负初始条件的解,则(x,t)非负有界,即存在正常数M 0使得0 S(x,t),I(x,t),V
10、(x,t),L(x,t),C(x,t)6 M,(x,t)0,T.证因为系统(1.4)的初始条件非负,则由极值原理(见文12引理2.1.2)可得S 0,I 0,V 0,L 0,C 0的解是非负的.下证系统解的有界性.由系统(1.4)的第一个方程可得:S d1S 6 S.因此有S(x,t)6S0p(),=M1.将系统(1.4)中第一和第二个方程相加可得:S+I d1S d2I=S dI IC 6 h(S+I),则有S(x,t)+I(x,t)6S0+I0p(),h=M2.因为S有界,则I也是有界的:I(x,t)6I0p(),M2 M1=M3.(2.1)由第三个方程式可得V 也是有界的:V(x,t)6
11、V0p(),bM3q=M4.(2.2)系统(1.4)中的L(x,t),C(x,t)分别来源第三个方程的状态V(x,t)和第二方程中的状态I(x,t),由(2.1)和(2.2)可知,存在正常数M3 0,M4 0,使得limtV(x,t)M4和limtI(x,t)M3.因此,有L(x,t)6L0p(),M41=M5,C(x,t)6C0p(),M32=M6.令M=maxM1,M1,M2,M3,M4,M5,M6,则M为系统(1.4)任意非负解中任一状态变量的上界,证毕.下面讨论系统(1.4)的平衡点(常稳态解).令系统(1.4)右端项等于0,求解相应的线性方程组可获得三种情形下平衡点.(i)当HIV病
12、毒不存在时,则不存在感染的细胞,也不存在受激的免疫细胞与抗体,该系统存在无病平衡点E0:E0=(S0,I0,V0,L0,C0)=(,0,0,0,0).(ii)当HIV病毒入侵人体时,人体内的两种免疫机制启动,B细胞释放的抗体与特异性T细胞参与对感染细胞以及游离的病毒颗粒的消灭与清除.此时,可能存在两种免疫均参与的染病平衡点,其应满足以下方程:S 1SV 2SI=0,1SV+2SI dI IC=0,bI V mV L=0,1V L 1L=0,2IC 2C=0.(2.3)第 4 期丁佳璇等:具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型1037解方程(2.3),得S1=12112+212+12,I
13、1=22,V1=11,L1=b21 121m2,C1=1221+2212 1d122 2d122 d2122(112+212+12).记两种免疫均参与的染病平衡点为:E1=(S1,I1,V1,L1,C1).根据HIV病毒动力学系统(1.4),由下一代矩阵法可得基本再生数:R1=(FV1)=b1S1(d+L1C1)(+mL1)+2S1C1+d.显然,R1的第一部分与通过病毒到细胞的传播途径造成的受感染细胞的平均浓度有关,而第二部分则与通过细胞到细胞的方式造成的受感染细胞的平均浓度有关.(iii)HIV病毒对人体的免疫系统有致命性的打击,例如文13中相关研究结果表明患有HIV病毒的患者在疾病后期免
14、疫功能急剧下降.这是因为HIV病毒可直接感染和损害树突状细胞的功能、能破坏免疫细胞的免疫活性,使机体免疫功能低下或缺失,成功躲过人体免疫系统对它的杀灭和清除,并在人体的细胞内生存复制,引起发病.由此,可能存在不引起免疫反应的染病平衡点,即系统(1.4)中L2 0,C2 0.同理,易得无免疫感染平衡点:E2=(S2,I2,V2,L2,C2),其中,S2=d1b+2,I2=b1+2 dd(1b+2),V2=b(b1+2 d)d(b1+2),L2=0,C2=0.定义阈值:R2=1bd+2d.注意:与R1不同的是,R2不涉及两种免疫机制相关参数.3.动力学理论分析本节将利用Lyapunov函数技巧、L
15、aSalle不变原理分析系统(1.4)全局动力学行为.定理3.1对于系统(1.4),1)当R2 1时,两种免疫机制均参与下的染病平衡点E1是全局渐近稳定的:3)当R2 1时,无任何免疫机制均参与下的染病平衡点E2是全局渐近稳定的.证1)首先,定义Lyapunov函数:LV0(x,t)=(S S0 S0lnSS0)dx+Idx+1V dx+m11Ldx+2Cdx.求Lyapunov函数沿系统(1.4)的导函数,并化简得dLV0(x,t)dt|(1.4)=(S S0)2S+d(R2 1)I m11L 2Cdx 0(S0S2d1|S|2)dx.显然,当R2 1时,dLV0(x,t)dt|(1.4)=
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