“肾主骨”理论“髓变先于骨变”的肾-髓-骨调节机制构建.pdf
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1、述Published doi:10.3969/1006-7108.2023.09.0181354ChinJOsteopptember2023.Vol29.No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期“肾主骨”理论“髓变先于骨变”的肾-髓-骨调节机制构建王琛何琪肖嘉聪潘兆丰!黎森1黎少聪王海彬2*1.广州中医药大学,广东广州510 40 52.广州中医药大学第一附属医院,广东广州510 40 5中图分类号:R274文献标识码:A文章编号:10 0 6-7 10 8(2 0 2 3)0 9-1354-0 8摘要:中医“肾主骨”理论认为在肾、髓、骨之间存在密切的生理病理联系,但其科学
2、内涵尚未完全明确,历代医家也并未对“髓变先于骨变”的肾-髓-骨整体调节机制做出系统的阐释。近年来,随着中医基础理论创新性地进一步诠释和分子生物学的蓬勃发展,有望将这两种理论结合从而突破知识壁垒,将传统中医学中“肾-髓-骨”的调节理论与人机体内分泌系统、免疫系统相结合。因此本文从中医“肾主骨”的理论指导出发,旨在阐述“髓变先于骨变”的理论依据,对肾、髓、骨三者相互作用功能及潜在能力全面阐释,构建肾-髓-骨整体调节机制。为中医药治疗肾、髓、骨的相关疾病提供系统理论依据和辨证思路,对未来整体辨证防治相关疾病具有重要意义。关键词:“肾主骨”理论;骨质疏松症;骨髓间充质干细胞;骨代谢;“髓变先于骨变”C
3、onstruction of the kidney marrow bone regulating mechanism of the theory of kidney governsbone and marrow changes precede bone changesWANG Fanchen,HE Qi,XIAO Jiacong,PAN Zhaofeng”,LI Miao,LI Shaocong,WANG Haibin?*1.Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 5104052.Orthopedics Department,Fir
4、st Affiliated Hospital,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China*Corresponding author:WANG Haibin,Email:Abstract:The theory of“kidney governs bone in traditional Chinese medicine believes that there is a close physiological andpathological relationship between kidney,marrow and
5、 bone,but its scientific connotation is not completely clear,and the doctors ofprevious dynasties have not made a systematic explanation of the overall regulation mechanism of kidney-marrow-bone that“marrowchange precedes bone change.In recent years,with the innovative further interpretation of basi
6、c theories of traditional Chinesemedicine and the vigorous development of molecular biology,we are expected to combine the two theories to break throughknowledge barriers and combine the regulatory theory of kidney marrow bone in traditional Chinese medicine with the endocrinesystem and immune syste
7、m of the human body.Therefore,starting from the theoretical guidance of“kidney governs bone intraditional Chinese medicine,this paper aims to elaborate the theoretical basis of“marrow change precedes bone change,comprehensively explain the interaction function and potential ability of kidney,marrow
8、and bone,and construct the overallregulatory mechanism of“kidney-marrow-bone.To provide systematic theoretical basis and dialectical thinking for the treatment ofkidney,marrow and bone related diseases with traditional Chinese medicine.It is of great significance to the overall prevention andtreatme
9、nt of related diseases based on syndrome differentiation in the future.Key words:“kidney governs bone theory;osteoporosis;bone marrow mesenchymal stem cells;bone metabolism;marrowchange precedes bone change中医“肾主骨”理论起源于距今2 0 0 0 多年前的基金项目:国家自然科学基金项目(8 2 0 7 446 2);广东省科技计划项目(2 0 17 A20213030);广州中医药大学“双
10、一流”与高水平大学学科协同创新团队项目(2 0 2 1xk53)*通信作者:王海彬,Email:h i p m a n 16 3.c o m黄帝内经,其解释了肾、髓、骨三者生理病理变化的互相作用。素问痿论载:“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨瘘。”从生理上来讲,肾为先天之本,肾藏精,精生髓,髓养骨。从病理上来看,“肾病及骨”“髓虚则骨失所养”,现代医学角度揭示ChinJOsteoporoseptember2023,Vol29,No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期1355了其原因是骨髓内细胞如破骨细胞等及其分泌因子代谢异常,造成内环境紊乱引起骨的异常症状。在临床最为
11、典型的就是慢性肾脏病-矿物质和骨异常(chronic kidney disease-mineral bone disorders,CKD-MBD)、骨质疏松症(osteoporosis,OP)等。随着临床骨病与科研成果的深人研究,本研究团队已逐步洞悉了疾病发展的动态过程,创新性地提出“髓变先于骨变”的论点,沿循中西医基础理论相结合的路线,尝试构建肾-髓-骨整体调节机制。本文将从5个方面分析其功能相关及分子基础,并阐释中医“肾主骨”理论指导下“髓变先于骨变”的肾-髓-骨整体调节机制的临床意义:中医学与现代医学对肾、髓、骨的认识;“髓变先于骨变”的理论依据;“髓变先于骨变”在临床疾病发展中的动态表
12、现;生理状态下肾-髓-骨调节机制;病理状态下肾-髓-骨调节机制。1中医学与现代医学对肾、髓、骨的认识在古代医家的认知中,肾为五脏之一,肾主藏精、主水、主纳气,是人生长发育的重要器官;髓为奇恒之腑,包括脑髓、脊髓和骨髓,其中骨髓具有养骨、生血之功效;骨藏髓,主司支持与运动 。三者组成了人体发育、运动的基本结构。随着现代医学的不断研究,越来越多的理论表明中医学的“肾”中还存在“功能肾”这一功能单位。功能肾在多个层面影响着骨、髓及其分子水平的物质代谢2 ;同时在现代医学中,骨不仅作为一种支撑人体的组织,还是一种与肾、髓互相影响的内分泌器官3;对髓的现代医学认识包括骨髓内各种细胞及细胞因子,如骨髓间充
13、质干细胞(bone marrowmesenchymal stem cells,BMSCs)、各种骨细胞及其分泌的因子等,这些研究拓展了肾、髓、骨的生理功能。同时有研究认为,受精卵作为全能干细胞其具有生长发育、繁衍生育的功用4,这一点与肾精中的先天之精相似,其“生髓”分化成为BMSCs等,BMSCs等在特定条件下向成骨转化,实现“养骨”,这与中医理论“肾精生髓养骨”高度吻合。2“髓变先于骨变”的理论依据在现代医学研究中,对于髓内物质种类的认识越发广泛,常见的与骨病相关的髓内物质包括:骨髓间充质干细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞、及其所分泌的物质等。髓内细胞及其分泌物直接影响着骨的形态与质量,调
14、控骨代谢过程。骨病的形成是髓内相关物质代谢异常而出现的症状,被认为符合“髓变先于骨变”的过程。2.1骨髓间充质干细胞BMSCs是骨髓中能够自我更新、分化为有限数量的细胞类型、支持造血细胞、调节免疫活性的祖细胞群体,随着人年龄的增长,BMSCs的增殖和分化水平显著降低5。在老年性骨质疏松症中,核小体组装蛋白1样2(nucleosome assembly protein 1-like2,NAP1L2)的表达在衰老过程中显著升高,与BMSCs的成骨能力受到抑制密切相关6 。相关研究揭示了NAP1L2激活核因子-KappaB(n u c l e a rfactor-kappa B,NF-kB)途径并通
15、过表观遗传调节组蛋白H3K14乙酰化多克隆抗体的组蛋白乙酰化,削弱成骨的可能调节机制7 。NAP1L2通过NF-kB信号通路调节细胞衰老过程,确定NAP1L2是BMSCs衰老的重要调节剂。在骨质疏松症发展过程中,BMSCs分化为成骨细胞的能力降低,从而导致骨形成减少,证明BMSCs分化改变导致骨质疏松症的形成8 。有相关研究表明,BMSCs分泌外泌体长链非编码RNA肺腺癌转移相关转录子1通过介导microRNA-34c/SATB2轴缓解骨质疏松症;另外,抑制线粒体吞噬可以促进BMSCs衰老,重要的线粒体代谢调节酶Sirtuin-3(Si r t 3)可以通过激活线粒体吞噬作用来延缓BMSCs衰
16、老并表现出良好的抗骨质疏松作用9-10 2.2骨髓脂肪组织及骨髓成脂谱系前体骨髓主要分为红骨髓和黄骨髓两种类型,其中红骨髓是由造血细胞组成,黄骨髓主要由脂肪细胞组成,骨髓脂肪组织(bone marrow adipose tissue,BMAT)占全身脂肪的10%以上。长期以来,BMAT被认为是一种惰性填充物,占据了骨丢失和造血减少造成的空隙,而现在,BMAT被认为是一种分泌和代谢器官,并分泌间接影响骨代谢的细胞因子12 ,骨髓脂肪细胞不仅作为储存组织,而且还是内分泌和旁分泌细胞,具有促进局部和全身代谢的潜力。骨髓中脂肪细胞的数量在骨骼生长过程中逐渐增加,但在衰老过程中也逐渐增加13。这一过程与
17、骨中的代谢过程平行。在脂肪组织分泌因子中,最重要的是脂联素和瘦素。BMAT分泌的脂联素以抗成骨方式发挥作用,通过骨微环境中的旁分泌机制在短期内阻断成骨细胞增殖14。同时,瘦素增强T淋巴细胞反应,通过炎症反应导致破骨细胞活性增加,因此对骨代谢产生影响15ChinJOsteoporosSeptember2023,Vol29,No.91356中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期单细胞 RNA测序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)的出现为研究组织中的细胞异质性提供了机会。骨髓间充质基质细胞是含有间充质干细胞以及其它细胞类型的高度异质性细胞群,近
18、期一些研究确定了间充质基质细胞的一个突出亚群-骨髓成脂谱系前体(marrowadipogeniclineageprecursor,MALP),其不含脂滴,且特异性表达脂肪细胞标志物。并认为它是骨髓脂肪组织的主要细胞成分16 。有研究表明,MALP具有细胞体和多个突起,形成3D网络结构,几乎接触骨内的每个细胞,认为MALP的主要功能是调节骨髓环境,包括骨吸收,研究确定MALP在正常骨代谢和病理性骨丢失过程中,在以NF-kB受体活化因子配体(receptoractivator of nuclear factor-kB ligand,RANKL)依赖性的方式控制骨重建中起到了关键作用17 。2.3骨
19、髓来源的巨噬细胞居住在骨中的巨噬细胞(bonemarrow-derivedmacrophages,BMMs)可以通过分泌细胞因子和外泌体来调节骨代谢,在维持骨稳态方面起到重要作用18 ,常与血管形成相结合,血管内皮细胞(e n d o t h e l i a l c e l l,EC)分泌外泌体(endothelial cell-secreted exosomes,EC-Exos),可以被BMMs内化,在体外抑制破骨细胞活性。如:microRNA-155(m i R-155)是特异性miRNA前体,破坏BMMs的分化和激活,抑制破骨细胞的分化19。BMMs内化大量EC-Exos,EC-Exos
20、通过向BMMs递送miR-155来抑制破骨细胞骨吸收2 0 2.4成骨细胞和破骨细胞成骨细胞(osteoblast,OB)由BMSCs分化而来,负责骨基质的合成、分泌和矿化2 1。其分化和增殖是通过Runx2转录因子2 2 、骨保护素(o s t e o p r o t e g e r i n,O PG)/R A NK L通路和经典的Wnt信号通路等传导途径发挥重要作用。OB产生羟基磷灰石-骨矿物质,形成致密的矿化组织-矿化基质,是维持生理稳态的重要矿物质。OB通过释放RANKL等分泌物参与破骨细胞(osteoclast,O C)的调节2 3:RANKL与在OC前体上表达的NF-kB的受体激活
21、剂(receptoractivator of nuclearfactorkB,RANK)之间产生相互作用,诱导OC前体分化为OC。同时,OB还可以通过产生OPG来调节OC的形成,OPG通过与RANKL竞争性结合RANK抑制OC生成2 4。OC由多核巨噬细胞组成,负责骨的吸收。其形成和功能均受巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和RANKL的调节2 。OC 释放组织蛋白酶K,切割处理胶原蛋白基质,溶解、吸收骨基质以及骨矿物质,将矿物质降解以钙离子的形式排到血液中2 6 OB与OC有助于维持和修复骨量,两者形成动态平衡稳态,当一者功能异常,临床出现生长发育障碍、骨骼畸形、骨折不愈合、骨质疏松等。在骨
22、骼成长及代谢更新过程中,OB和OC作用相反、相辅相成2 7 2.5“髓变先于骨变”中肾脏的作用同样,髓与骨的变化也反作用于肾脏,如:Klotho-成纤维细胞生长因子2 3(fibroblastgrowthfactor,FGF23)系统在慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)中矿物质和骨代谢的改变中起着至关重要的作用2 8 。细胞分泌的骨钙素与CKD、糖尿病肾脏疾病(diabetic kidneydisease,DKD)的发病密切相关,骨硬化蛋白由骨细胞分泌产生并发挥作用。以上作为细胞产生的分泌物,被认为是髓的一部分,既导致了骨质的改变,又作用于肾脏的代谢,参与肾性骨营养
23、不良的过程。2.5.1机体磷酸盐稳态与FGF23因子:大多数循环FGF23来自骨细胞和OB。在Klotho-FGF23系统中,肾脏上分布了大部分的Klotho蛋白和FGF23受体,因此肾脏是Klotho-FGF23系统中发挥FGF23作用的主要靶器官2 9。研究表明,FGF23的循环随着肾功能的下降而急剧上升,并且在CKD患者异常矿物质代谢的发展中起关键的起始作用30 。轻度CKD中,FGF23似乎起着保护因子的作用,因为它触发了适应性变化维持正常磷酸盐血症。机体的磷酸盐稳态是一个复杂的激素过程,涉及多个器官,包括肠、肾、骨和甲状旁腺等31。FCF23可通过增加尿磷酸盐排泄调控肾脏的代谢功能3
24、2 。2.5.2骨骨钙素:骨钙素(osteocalcin)是一种由成熟OB表达的特异性分泌蛋白33。骨钙素的升高是CKD患者骨量减少、出现骨质病变的最敏感标志。同时,骨钙素的血浆水平与胰岛素敏感性呈正相关,较低的骨钙素水平与糖尿病和DKD的发病风险增加相关34。然而迄今,从一些小样本横断面研究中得出的关于骨钙素和DKD关联的一些结论仍然存在争议32.5.3骨硬化蛋白:骨硬化蛋白(sclerostin)是一种由骨细胞产生的旁分泌糖蛋白,主要由成熟的骨细胞表达,是Wnt信号传导的骨形成的负调节剂,以及骨表面OB和OC的活性调节剂36 。硬化蛋白通过占据Wnt共感受器LRP5/6和阻止其与Wnt配体
25、2023年9 月第2 9 卷第9 期ChinJOsteoporos,September 2023,Vol29,No.9中国骨质疏松杂志1357的结合来抗Wnt信号传导,从而抑制下游经典Wnt信号传导,抑制成骨分化和OB活性,高水平的表达可以显著抑制CKD-MBD患者的骨生成37 。此外研究表明硬化蛋白可以通过对近端小管细胞的直接作用和通过FGF23间接调节活化的维生素D1,25(OH),D,的合成,调节能量平衡和肾脏中的矿物质代谢38 O3“髓变先于骨变”在临床疾病发展中的动态表现“功能肾”是下丘脑-垂体-多个靶腺系统的体现,分泌性激素等及其他物质,与髓、骨关系密切,而现代研究表明“肾虚证”是
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