肥胖相关性肾病现状.pdf
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1、(本文编辑:余晓曼)5.003综述,与讲座JClinInternMed,June2Vol.40,No.6369临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期D0110.3969/j.issn.1001-9057.2023.06.003http:/ 10 2 13成都,四川泰康医院肾脏内科通讯作者:杨林,E-mail:参考文献1 GBD Chronic Kidney Disease Collaboration.Global,regional,and nation-al burden of chronic kidney disease,1990-2017:a systematic analy
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16、y Int Rep,2020,6(2):437-448.(收稿日期:2 0 2 3-0 5-10)J Clin Intern Med,June 2023,Vol.40,No.6370临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期首次观察到10 0 0 例的肥胖症患者中有40%出现蛋白尿;Weisinger等在197 4年的研究明确了肥胖与肾小球病变具有特定的相关性;Kambham等于2 0 0 1年将以肥胖伴蛋白尿为特征的疾病正式命名为肥胖相关性肾病(ORG)1-3O一、ORG的发病机制迄今为止ORG的发病机制不甚明了,主要包括以下几个方面:1.血流动力学改变:目前认为这是ORG最关键的
17、发病机制。研究发现,肥胖症初期血流动力学即发生了变化 4。肥胖患者肾小球滤过率增加会导致较高的滤过率和肾小管超负荷,这将引起近端小管水和钠的重吸收,随后通过管-球反馈进一步增加肾小球滤过。肾脏人球小动脉扩张,肾小球毛细血管的压力升高,管壁张力显著增加,毛细血管扩充,致足细胞的分布密度相对减少,导致蛋白尿的产生。且一旦出现肾脏受累,ORG即随蛋白尿的程度而进展。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活:肥胖患者RAAS过度激活在ORG的发病机制和持续存在中起着重要作用,可能的发生机制包括:(1)内脏脂肪压迫肾门和实质导致机械性血流动力学变化;(2)腹腔内压升高;(3)通过内脏脂肪和交
18、感系统诱导的神经激素刺激直接合成RAAS 的不同成分 5。血管紧张素原可由肾脏及脂肪组织生成,通过活化RAAS,促进血管紧张素和醛固酮的分泌,使得出球小动脉的收缩力比人球小动脉更强,进而增高了肾小球毛细血管的压力及肾小球的滤过率。血管紧张素可激发肾小管管腔内Na+-H+离子的交换通道和基底膜的Na+/K+-ATP酶,促使钠离子在近端小管及远端小管的重吸收增加;且盐皮质激素受体也可被直接活化,增加钠的重吸收。因此,RAAS过度激活可造成肾小球高灌注、高压力、高滤过 6 。持续三高可增加肾小球毛细血管壁张力,损伤内皮细胞、系膜细胞和足细胞,最终导致肾小球发生硬化、纤维化等。此外,血管紧张素也可通过
19、上调转化生长因子,诱导肾脏纤维化及足细胞调亡。3.胰岛素抵抗:肥胖症患者通常出现胰岛素抵抗,引发机体代偿性地释放过量的胰岛素,从而增加肝脏脂蛋白的生成。高脂血症促使尿酸在肾小管的重吸收增加,由此形成的高尿酸血症加剧了对肾脏的损害。而且,多种细胞因子,如胰岛素样生长因子1(ICF-1)和IGF-2等,均可造成肾小球肥大。血管内皮细胞受损可使内皮细胞纤溶酶原活化抑制剂1(PAI-1)水平升高而损伤肾脏血管。此外,胰岛素抵抗亦可诱发代谢综合征、炎症性脂肪因子失调和轻度系统性炎症 7 。有研究证实在血脂、血糖及胰岛素等代谢参数中,胰岛素抵抗指数和ORG患病率的相关性显著,与蛋白尿具有正相关性,具有简便
20、、廉价、非侵入及可重现的特点,因此可当作辅助监测ORG的指标。4.脂肪因子与炎症:肥胖患者异常肥大的脂肪细胞与炎症性脂肪因子的分泌异常有关,如肿瘤坏死因子、IL-6、IL-10、纤溶酶原激活物抑制物1、C反应蛋白、血清瘦素、抵抗素和内脂素等增加,脂联素减少,诱导慢性低强度炎症的发生。血清瘦素刺激IV型胶原的表达,促进细胞外基质的沉积及肾脏纤维化,并通过转化生长因子促使肾小管纤维化的发展 8-9。血清瘦素还可促进脂肪酸氧化,增强氧化应激反应和释放促炎细胞因子,如单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)。肥胖患者存在较低水平的脂联素,这与胰岛素抵抗及葡萄糖和脂肪酸代谢障碍密切相关。在脂联素敲除小鼠中,足细
21、胞的足突丧失已被证明可增加蛋白尿;反之,应用外源性脂联素处理可部分挽救蛋白尿的形成。脂联素通过减少系膜中高糖引发的活性氧自由基的积累,加速内皮一氧化氮合酶的合成,从而对系膜细胞起保护作用。此外,在培养的足细胞中,脂联素激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)减少了对白蛋白的渗透性及氧化应激反应。ORG患者体内检测出较高水平的抵抗素,后者刺激内皮素-1合成,内皮素在激活的内皮细胞中造成内皮功能失常 10 ,在ORG的发生及发展过程中发挥一定的功能,5.脂代谢紊乱与脂毒性:Moorhead等 1 首次解释了脂质水平异常可能导致肾脏疾病进展的可能机制,提出了脂质肾毒性假说。在肾脏中某些类型细胞对脂质积聚特
22、别敏感,如肾近端小管上皮细胞(RPTEC)、足细胞和系膜细胞 12 。这些细胞没有足够的能力处理脂质过载,因此,脂质在这些细胞中的积聚导致活性氧(ROS)产生、RAAS功能异常、促炎和促纤维化因子分泌及胰岛素抵抗,造成肾脏的结构及功能的进行性损害。有学者认为,线粒体功能障碍是高脂食物诱发肾脏病变的重要原因 131。一项动物研究结果表明,缺乏编码胆绿素还原酶A(BVRA)的小鼠出现近端肾小管细胞毒性及脂质积聚,或许与线粒体呼吸和氧化损伤相关。肾小管全基因组分析结果显示,在小鼠和人类肾间质纤维化模型中,许多重要的线粒体酶和脂肪酸氧化调节因子,如过氧化物酶体增殖激活受体a/g(PPA Ra 和PPA
23、Rg)的水平下降,导致脂质在细胞中的沉积增加。近端小管细胞所消耗的能量更多,且能量消耗唯有线粒体的氧化磷酸化来供给。因此,脂质诱导的线粒体损伤尤其对近端小管细胞来说是灾难性JClinlnternMed,JuneVol.40.No.6371临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期的 12 O6.其他:最近有研究观察到肠道和肾脏之间的相互作用,其中摄入钠后分泌的胃泌素在肾脏中起作用,并通过NHE3和Na+/K+-ATP酶抑制增加近端肾小管细胞中的钠排泄。在肥胖患者中,富含脂肪的不适当饮食通常伴随钠摄人的增加,这可能会干扰所描述的胃肠轴 14。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征通过活化肾交感神经系
24、统,促进钠潴留而引起高血压,加重ORG。肥胖患者往往伴代谢综合征,由此发生的糖尿病、高血压病、高胆固醇血症、高尿酸血症等,加剧了肾脏的负荷,导致ORG的损伤进一步恶化。不论是先天性还是获得性肾小球密度的减少,都被认为是ORG的一个潜在危险要素。肾组织病理检测表明肥胖患者通常具有较低的肾小球密度,故此更易发生肾小球滤过率升高 3二、ORG的病理与临床表现ORG发病具有隐匿性,通常以微量白蛋白尿或显性蛋白尿为首发表现,合并或不合并肾损伤。国内研究发现2 0 0 9 2 0 18 年,确诊为0 ORG的患者占肾活检总人数的比例从0.6 2%上升至2.2 5%15。另一研究回顾经肾活检诊断为ORG的1
25、0 8 例患者的病理和临床特征,发现以青年男性为主,占7 1.3%。平均BMI为(31.32.9)k g/m。2 4小时蛋白尿中位数为1.4(0.92.0)g/24h,。伴肾功能受损患者7.4%,肾小管功能异常47.2%。病理表现均有肾小球肥大,合并局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者51.9%。伴高血压病患者7 5.0%,伴糖代谢异常患者45.4%,合并血脂异常患者10 0.0%,高尿酸血症患者6 0.2%,肾结晶或肾结石患者15.7%16 。国外报道肥胖患者中有4%10%,可见微量蛋白尿或蛋白尿 2 。虽然大多数ORG患者出现亚肾病性蛋白尿,但却很少表现为典型的肾病综合征。此外,ORG患者
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