氘代抗心血管病药物的合成研究进展.pdf
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1、对药物分子进行氘代化是目前新药研究的一个热点话题而心血管疾病作为一种病患众多难以治愈且死亡率高的疾病严重威胁着人类健康 考虑到氘代药物具有降低药物代谢速率、延长半衰期及降低毒性等优点开发新型的氘代抗心血管疾病药物具有重要的科研价值和应用价值 本文综述了近几年氘代抗心血管疾病的合成研究进展主要包括抗高血压药、血脂调节药、抗凝血药和离子通道调节剂关 键 词:氘代化 抗心血管药物 药物合成 抗高血压药 血脂调节药 抗凝血药离子通道调节剂中图分类号:.文献标志码:./.(.):.:氢()是一种化学元素在元素周期表中排第一位 氢通常的单质形态为氢气是一种无色无味且易燃的分子气体 氘()是氢的稳定性非放射
2、性同位素在自然界中氘的丰度约占总量的.且大多以重水()的形式存在于海水与普通水中 氘代化是指通过化学反应来使有机化合物中的氢被氘取代从而改变原有分子的各种特性来达到既定目的 由于氘代前后化合物的物理性质并未发生明显的变化且 键要比 键的键长短这就使 键更加稳定 同时氘化化合物由于其在质谱()、核磁共振()和电子自旋共振谱()中显示出独特的信号常作为标记化合物广泛应用于生命科学、环境科学、农药残余检测、污染物跟踪以及物质科学等领域此外氘代化合物还经常用于药物代谢研究和新药研发对人体而言氘元素也是一种较为安全的元素 人体可以持续 个月耐受含量.血药浓度的氘元素而没有任何毒性反应而在人体液中含有高达
3、.的重水时短期内也未见毒副作用 氘代药物是指对某种药物分子上特定位点进行一个或多个氘氢原子替换所获得的药物其中应用最广泛的是碳氢键替换成为碳氘键 然而对于早期开发的上市药物通常存在一些缺点如代谢快、吸收差、药动学参数不理想和药物间存在相互作用等时常需要一天服用多次或较大剂量来保持有效血药浓度 导致药物毒副作用大 与非氘代药物相比氘代药物具有明显的优势:()能够引起血液内的药物消除速度降低从而延长药物在体内的半衰期有利于减少用药剂量降低药物代谢负担()改变药物代谢和改善药代动力学性质有效地降低药物代谢速度提高生物活性、临床疗效()降低药物在进入血液前的代谢速率(例如在肠道中)有助于让更多未代谢的
4、药物进入血液循环降低其副作用、延缓耐药性到来 年美国食品药品监督管理局()批准了全球首个氘代药物梯瓦公司的氘代丁苯那嗪片(安泰坦)上市用于治疗罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病该药物可以有效延缓其在体内的药动曲线且对于亨廷顿舞蹈病和迟发性运动障碍上有显著的治疗效果与可接受的安全性和耐受性 年 月国家药品监督管理局()也在优先审评审批后免于临床试验批准了该药进口和在中国上市经过近几年的快速发展氘代化在药物中的研究已经取得了一些进展 考虑到心脑血管疾病具有高患病率、高致残率和高死亡率等特点开发抗心血管疾病氘代药物无疑会给人类带来福音同时对于开发新药具有重大意义 本文将按不同药理作用药物分类来简述
5、近年来抗血管疾病氘代药物的合成进展 抗高血压药盐酸埃他卡林()作为一种新型的抗高血压药物可以有效的扩张动脉近年来还有研究表明该药对脑神经肾脏及肺部亦有一定的保护作用 但由于盐酸埃他卡林化学结构中并无共轭体系或生色基团因此常规的检测方法难以测定药物浓度 张城等以二甲基丁烯()为底物在混酸的催化下与尿素搅拌反应生成 二甲基丁脲()然后在碱性环境下水解生成丁胺()最后与溴代异丙烷化合物()缩合生成氘代盐酸埃他卡林()(图)此外张振清课题组以氘代盐酸埃他卡林为内标物通过 研究了该药物的药代动力学性质表明大鼠和比格犬服药后均表现为一级吸收二房室模型药代动力学参数均无显著性差别 血脂调节药物.依替米贝依替
6、米贝()又称伊折麦布是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂目前已被批准上市在临床中主要用于治疗高血脂症所引起的冠心病 陈礼勤课题组为了辅助观察并检测药物在体内的代谢情况同时进一步开拓更多的药物结构在原有药物的 个苯环上引入了 个氘原子从而合成了含有 个氘原子的依替米贝该项研究以 苄氧基苯甲醛、氟苯胺和氟苯为起始原料经过大小 步反应最终成功合成出含有 个氘原子的依替米贝 具体合成路线如下(图):首先 苄氧基苯甲醛()和氟苯胺()缩合形成(氟苯基)苄氧基苯亚甲胺()化合物 在 的作用下与()羟基丁内酯()反应得到()(氟苯合 成 化 学 .图 盐酸埃他卡林的合成路线 图 氘代依替米贝的合成路线 基)(
7、)二羟基乙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在高碘酸钠的作用下氧化生成相应的醛()此外五氘代氟苯()在三氯化铝的作用下发生傅克酰基化反应得到对氟四氘代苯乙酮()然后形成相应的烯醇硅醚()化合物 和化合物 在三氟化硼乙醚的作用下发生 反应得到()(氟苯基)(氟四氘代苯基)羟基羰基丙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在对甲基苯磺酸的催化下发生分子内脱水反应得到相应的()(氟苯基)(氟四氘代苯基)羰基丙烯基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在三苯基膦氯化铑的催化下发生选择性氢第 期 陈贤勇等:氘代抗心血管病药物的合成研究进展图 阿托伐他汀钙的合成路线 图 氘代阿托伐他汀钙的合成路线 化还原
8、不饱和双键得到()(氟苯基)(氟四氘代苯基)羰基丙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在手性催化剂.的催化下发生不对称还原得到()(氟苯基)(氟四氘代苯基)()羟丙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()最后化合物 用/脱苄得到目标药物依替米贝().阿托伐他汀阿托伐他汀()又称立普妥是一合 成 化 学 .图 氘代氯吡格雷的合成路线 种知名的血脂调节药物其有效成分为阿托伐他汀钙盐主要用于治疗高胆固醇血症以及混合型高脂血症也可用于预防高血压、冠心病等心血管疾病 年李文保课题组在经典药物的基础上研究合成了氘代阿托伐他汀钙的路线希望通过氘代的方式来改善阿托伐他汀在人体内的代谢 具体合成路线如下(图):首先异丁
9、酰乙酸甲酯()和苯胺()发生酰胺化反应得到酰胺化产物()化合物 和苯甲醛发生缩合反应得到化合物()在卡宾的催化下与对氟苯甲醛反应得到化合物()和伯胺()发生环化反应得到阿托伐他汀酯()最后 发生水解并与醋酸钙成盐得到阿托伐他汀钙()根据图 所示的合成路线将原料苯胺换成苯胺就可以合成氘代阿托伐他汀钙()同样的合成步骤将苯甲醛用苯甲醛代替也可以氘代阿托伐他汀钙()用氘代对氟苯甲醛代替对氟苯甲醛就可以得到氘代阿托伐他汀钙()如图 所示 如果同时使用/种氘代原料就可以得到多种氘代阿托伐他汀钙 抗凝血药物.氯吡格雷氯吡格雷()是一种血小板抑制剂可以选择性的抑制 与血小板受体的结合从而抑制血小板的凝集最终
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