中医药多靶点干预脓毒症急性肺损伤机制研究概述.pdf
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1、湖南中医药大学学报Journal of Hunan University of Chinese Medicine1336本文引用:丛迪迪,梁群,付晨菲,赵佳瑶,王龙.中医药多靶点干预脓毒症急性肺损伤机制研究概述 .湖南中医药大学学报,2 0 2 3,43(7):1336-1342.2023年7 月第43卷第7 期Jul.2023 Vol.43 No.7中医药多靶点干预脓毒症急性肺损伤机制研究概述丛迪迪1,梁群12*,付晨菲1,赵佳瑶1,王龙11.黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150 0 40;2.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150 0 40【摘要】脓毒症急性肺损伤是重症医学科的常
2、见疾病,其病死率高,住院费用高,是危重症疾病领域研究的重点。目前针对脓毒症急性肺损伤的治疗尚无推荐的药理干预措施,中医药基于整体观及辨证论治理念治疗脓毒症急性肺损伤,彰显出多层次、多靶点、多途径的治疗特点,可通过干预炎性因子及炎症信号通路、抗氧化应激、抑制细胞凋亡等途径全面防治脓毒症急性肺损伤。通过回顾总结中医药治疗脓毒症急性肺损伤的实验研究,以期明确其机制和特点,为下一步研发治疗用药提供思路与方向。【关键词】脓毒症;急性肺损伤;发病机制;中医药;综述中图分类号 R278【文献标志码 A【文章编号 doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2023.07.030Review o
3、n multi-target intervention mechanism of Chinesemedicine on sepsis-induced acute lung injuryCONG Didi,LIANG Qun2*,FU Chenfei,ZHAO Jiayao,WANG Long1.Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin,Heilongjiang 150040,China;2.The First Hospital ofHeilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin,H
4、eilongjiang 150040,ChinaAbstract)Sepsis-induced acute lung injury(ALI)is a common disease in the intensive care medicine with high mortalityand needs high hospitalization cost It is the research focus of critical illness.However,there has been no recommendedpharmacological intervention for its treat
5、ment in western medicine.Chinese medicine treats it based on the holistic concept andpattern identification,and the treatment features as multi-level,multi-target,and multi-channel.To be specific,Chinese medicinecan comprehensively prevent and treat sepsis-induced ALI by regulating inflammatory fact
6、ors and inflammatory signaling pathways,taking effects of antioxidative stress,inhibiting cell apoptosis,and other ways.By reviewing and summarizing experimental researchon the treatment of sepsis-induced ALI with Chinese medicine,we hope to clarify its mechanism and characteristics,and provideideas
7、 and directions for the further research and development of therapeutic drugs of this disease.Keywords sepsis;acute lung injury;pathogenesis;Chinese medicine;review脓毒症被定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征。急性肺损伤是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,造成弥漫性肺间质及肺泡水收稿日期 2 0 2 3-0 2-2 4【基金项目】国家自然科学基金面上项目(8 19 7 4557,
8、8 17 7 42 7 6);黑龙江中医药大学校级科技创新研究平台项目(2 0 18 pt06)。【第一作者 丛迪迪,女,博士研究生,研究方向:中西医结合重症医学。【通信作者*梁群,女,博士,主任医师,二级教授,博士研究生导师,长江学者,,E-mail:l i a n g q u n 1 s i n a.c o m。肿,导致急性低氧性呼吸功能不全,通常与全身炎症反应发展有关,其中脓毒症是导致急性肺损伤发生的最常见原因之一,是重症患者中常见的临床综合征 2。一项全国性的脓毒症流行病学调查显示,在中2023年第43卷国大陆,1/5的加强监护病房患者感染脓毒症,9 0 d死亡率为35.5%,在纳人的
9、2 32 2 例脓毒症患者中,最常见的感染部位即肺部(6 8.2%)。针对急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的相关研究显示,严重肺损伤后会出现运动受限或心理疾病等后遗症,患者生活质量下降,并且需要负担各种医疗保健费用 4-。因此,深人研究脓毒症急性肺损伤具有重要意义与实际价值。一项有关动物实验性急性肺损伤特征的研究提出,可将其视为一个“多维实体”,其特征在于4个“域”,分别为组织损伤的组织学证据、肺泡-毛细血管屏障的改变、炎症反应的存在以及生理功能障碍0。急性肺损伤发病机制可主要概括为炎症反应、肺泡上皮及肺组织内皮细胞凋亡、相
10、关蛋白表达缺失、氧化应激等方面 7-8 。西医目前治疗脓毒症急性肺损伤的重点是通过呼吸机策略和药物干预来限制其进展,减少内皮和上皮屏障处炎症,阻止急性呼吸道感染的发展9。中医学理论体系中并没有与脓毒症急性肺损伤相应的病名记载,现代医家根据其起病特征、临床表现、病机传变等总结归纳,将脓毒症急性肺损伤归属于中医学“喘证”“暴喘”“喘脱”“肺热证”等范畴。其病机大多是机体正气不足,邪实正虚,“热、毒”是其发病基础,“痰、瘀”被视为其重要病理产物及致病因素 0 。目前中医治疗脓毒症急性肺损伤的研究日益增多,但缺乏相关的系统归纳报道。因此,本文将归纳总结近几年国内外相关研究报道,从发病机制的角度阐述中医
11、药治疗进展,并提出未来潜在的相关研究方向,以期为脓毒症急性肺损伤临床及基础研究提供实际价值。1中药干预脓毒症急性肺损伤的机制1.1干预炎性因子及炎症信号通路急性肺损伤发病机制复杂,目前研究指出,肺内炎症细胞的过度活化、募集,失控性地释放炎症因子是其发生的根本原因。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)也称为革兰氏阴性细菌的有毒成分,是脓毒症的关键致病因素,已被广泛用于模拟动物模型中脓毒症相关的急性肺损伤 12 。多种细胞参与炎症反应,包括中性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等,多种炎症细胞因子参与炎症反应的发生湖南中医药大学学报http:/1337与发展,其中包括肿
12、瘤坏死因子-(tumor necrosisfactor-,TNF-)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,I L-6)和趋化因子等,这些因子可导致中性粒细胞聚集和严重的肺组织损伤 3。核因子kB(nuclear factor kappa-B,NF-kB)是细胞内重要的核转录因子,它参与机体的炎症反应、免疫应答等。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,M A PK)是生物体内重要的信号转导系统之一,能被多种炎性刺激所激活,对炎症的发生、发展起着重要调控作用。多项研究证实,MAPK和NF
13、-kB通路可以协同诱导促炎细胞因子基因表达,有效抑制炎症细胞因子的释放 14-15 NF-kB是控制编码各种促炎细胞因子的关键转录因子,是抗炎剂开发的关键靶标,NF-kB以非活性形式存在于核因子kB抑制蛋白(inhibitor ofNF-kB,I k B)结合的细胞质中。当受体蛋白接受刺激后,IkB激酶(IkBkinase,I K K)被激活,进而导致IkB激活和降解,释放NF-kB二聚体,解离的NF-kB可以易位到细胞核并促进炎症介质的转录。越来越多的证据表明,NF-kB信号通路在LPS诱导的脓毒症急性肺损伤小鼠中起着重要作用,是关键的治疗靶点16-17。MAPK通路包括三级激酶模式:MAP
14、K激酶激酶(MAP kinase kinase kinase,MKKK)、M A PK激酶(MAPkinase kinase,M K K)和MAPK,MAPK接收MKK和MKKK的活化信号而被激活,共同调节细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。现已确定MAPK信号通路中主要存在3种亚型,即细胞外信号调节激酶(extracellular-signalregulated protein kinase,ERK)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p 38 M A PK)、c-Ju n 氨基末端激酶(
15、c-JunN-terminal kinase,JNK)18。研究表明,抑制MAPK信号通路可改善多种炎性损伤 19 。1.1.1中药有效成分干预炎性因子及炎症信号通路章小山 4利用LPS复制大鼠急性肺损伤模型,发现常山酮可显著抑制LPS诱导的炎症因子(IL-1、I L-6、I L-18)的分泌,并且其机制与抑制CD14/NF-kB信号通路激活有关。黄晗等 2 0 采用盲肠结扎穿刺法(cecal ligation and puncture,CLP)制备脓毒症模型,使用灵芝多糖治疗14d后,大鼠肺泡灌洗1338液中IL-6、I L-1、T NF-和NF-kB水平以及大鼠肺组织Toll样受体4(to
16、ll-like receptor 4,T LR4)、P-p65/p65蛋白表达水平均显著降低,提示灵芝多糖可能通过抑制TLR4/NF-kB信号通路,减轻脓毒症大鼠炎症反应。陈兰英等 2 1 采用LPS进行鼻内滴注建立急性肺损伤模型,发现泽漆醇提取物高剂量组小鼠肺组织病理损伤明显缓解,肺泡灌洗液中TNF-、IL-6 含量及肺组织NF-kB p65、JNK、p 38、ERK1/2磷酸化蛋白表达水平显著下调,说明泽漆醇提取物对LPS诱导的小鼠急性肺损伤的作用机制可能与调控MAPK/NF-kB信号通路密切相关。杨世勇等 2 2 以白藜芦醇为研究对象,对LPS诱导的急性肺损伤小鼠血浆中IL-6、T NF
17、-的含量以及肺组织TLR4、NF-k B蛋白表达等进行检测,结果表明,白藜芦醇对急性肺损伤模型小鼠具有减少炎症因子分泌的作用,其机制可能与抑制TLR4、NF-k B表达有关。王茜等 2 3 探究黄芪甲苷对LPS诱导的幼鼠急性肺损伤模型中的作用及相关机制,结果表明,黄芪甲苷组仅呈现轻微的肺泡壁增厚与充血,TLR4、P-p 38蛋白表达量明显降低。说明黄芪甲苷能够明显减轻LPS诱导的急性肺损伤小鼠的肺病变程度,且这一作用机制可能与抑制TLR4-p38MAPK信号通路等作用有关。1.1.2中药复方干预炎性因子及炎症信号通路何淼等 2 4 为探究炎调方对脓毒症急性肺损伤大鼠的保护作用,对CLP诱导的脓
18、毒症急性肺损伤模型血清中 NF-kB、T NF-、IL-1、IL-6、IL-8 水平及肺组织NF-kB/p65mRNA表达量进行检测,结果显示,炎调方组肺组织NF-kB/p65mRNA相对表达量及血清NF-kB、T NF-、IL-1、IL-6、IL-8 水平均显著低于模型组。说明炎调方对脓毒症急性肺损伤大鼠具有保护效应,并且其保护机制可能与下调NF-kB基因表达,进而下调促炎细胞因子水平密切相关。卓玉珍等 2 5 采用CLP建立脓毒症急性肺损伤模型,观察?血活血方对其的保护作用及机制,结果显示,?血活血方可明显降低血清中TNF-、I L-1、I L-6 等炎性因子水平,降低肺组织NLRP3炎性
19、小体相关蛋白表达水平及NF-kB、信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)蛋白磷酸化水平。该实验研究结果表明?血活血方可以减轻肺组织炎性损伤,对脓毒症急性肺湖南中医药大学学报http:/1.2抗氧化应激肺损伤发生的另一个重要原因即氧化应激,当体内氧化系统与抗氧化系统的平衡状态被破坏时,细胞内活性氧(reactive oxygen species,RO S)水平升高,对脂质、蛋白质和DNA造成损害 2 8 。正常生理状态下,ROS的生成和代谢处于相对平衡状态,是正常细胞生长和生存的关键因素。当炎症
20、性疾病发生时,炎症部位的多形核中性粒细胞产生的ROS增多,如超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基,从而导致内皮功能紊乱和组织损伤 2 9 。ROS是关键的信号分子,在炎症性疾病发展过程中具有重要作用。核转录因子-E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nr f 2)是一种重要的转录因子,也是抗氧化防御分子的主要调节因子,与氧化应激密切相关。Nrf2信号通路是机体防御氧化应激和维持氧化还原平衡的重要通路 30 。在细胞中,Nrf2/血红素氧合酶1(hemeoxygenase-1,H O-1)途径,以及抗氧化酶(antioxidant e
21、nzymes,A O Es)如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SO D)过氧化氢酶(catalase,CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)活性在氧化应激期间被激活。这些酶催化化学反应,以抵消ROS引起的氧化损伤,包括脂质过氧化和组织损伤 31-3。脂质过氧化发生时会产生氧化终产物丙二醛(malondialdehyde,M D A),损伤肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞,引起肺毛细血管通2023年第43卷损伤大鼠具有保护作用。朱长乐 2 观察清金化痰汤对急性肺损伤大鼠炎性反应的影响,通过气道滴注LPS建立急性肺损伤大鼠模型
22、,给药治疗后,对大鼠血清、肺泡灌洗液、肺组织进行检测,结果显示,清金化痰汤组显著抑制了大鼠肺泡灌洗液和血清中的趋化因子、炎症因子的分泌,抑制了NF-kB的磷酸化。该实验研究证实,清金化痰汤可以减轻炎症因子对上皮细胞的损伤,可能通过抑制TLR4-TRIF/MyD88/NF-kB/NLRP3信号通路降低急性肺损伤炎症反应。侯帅红等 2 7 观察祖卡木颗粒对大鼠急性肺损伤模型的抗炎作用,并基于MAPK信号通路探讨其可能机制。结果显示,各给药大鼠肺泡灌洗液中IL-6、I L-1和TNF-含量均出现不同程度的下降,p-p38、p-ERK、p-JNK 表达量明显降低。表明祖卡木颗粒能够通过抑制MAPK家族
23、相关蛋白的磷酸化水平来发挥其抗炎作用。2023年第43卷透性增加,造成肺水肿和肺不张,进而发展为急性肺损伤,通过MDA的含量可以衡量脂质过氧化的程度以及自由基水平。1.2.1中药有效成分抗氧化应激黄小强等 34发现泽泻三在降低急性肺损伤小鼠肺组织的MDA含量,提高SOD、G SH、G SH-Px 活性方面疗效显著,泽泻三枯组小鼠肺组织Nrf2、H O-1、PPA R蛋白表达升高,提示这种药物对急性肺损伤小鼠的抗氧化应激作用显著,减轻了小鼠肺组织氧化损伤,其机制与激活Nrf2/HO-1信号通路密切相关。任辉邦等 35 观察山姜素对脓毒症急性肺损伤大鼠的保护作用和机制,发现山姜素8 0、16 0
24、mgkg组大鼠肺组织中过氧化物酶(myeloperoxidase,M PO)活性和MDA水平显著升高,SOD活性和GSH水平显著降低,蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)磷酸化及 Nrf2、H O-1表达水平显著上调。证明山姜素可通过抑制氧化反应对LPS诱导的脓毒症急性肺损伤大鼠起到保护作用。王慧等 3 采用CLP诱导脓毒症大鼠急性肺损伤模型,探究青藤碱对脓毒症急性肺损伤的影响。研究发现,青藤碱可使SOD活性增强,使MDA、I L-1、T NF-、IL-6 水平降低,通过调节Nrf2/Keap1信号通路降低脓毒症急性肺损伤肺组织损伤程度。1.2.2中药复方抗氧化应激尚罗锐等
25、3 探究了大承气汤减轻LPS引起的急性肺损伤的作用机制。结果显示,大承气汤低、中、高浓度组大鼠组织中抗氧化应激指标SOD活性增加,p-Nrf2及HO-1蛋白表达均上调,并且均以高浓度组变化最为显著,说明大承气汤具有抗氧化应激作用,可通过TGF-1/ERK/Nrf2信号通路减轻LPS诱导的急性肺损伤。张敏等 38 使用LPS建立急性肺损伤大鼠模型,证实百合固金汤可显著降低大鼠血清中MDA水平,提高SOD、Nrf2、K e a p 1蛋白表达水平,进而改善氧化应激,机制可能与调控Nrf2/Keap1自噬通路有关。杨丽梦等 39 研究发现,通腑平喘方可能通过激活Nrf2,上调SOD、G SH 含量,
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