伪三元相图联合星点设计—响应面法优选鸦胆子油微乳处方_黄益穗.pdf
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1、2023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32,No.12,June 20,2023China Pharmaceuticals中图分类号:R943文献标志码:A文章编号:1006-4931(2023)12-0045-06doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.12.012鸦胆子油为鸦胆子药用的主要有效部位,具有清热、解毒、截疟等功效1及抗肿瘤、抗炎、抗医学原虫等药理作用2,临床可用于乳腺癌3、肝癌4、肺癌5等疾病的治疗。鸦胆子油具有脂溶性,口服后胃肠道不易吸收,制成水包油(O/W)型微乳,可增加其吸收性。微乳制剂为乳化剂、助乳化剂、水相、油相按
2、一定配比经搅拌形成的澄清溶液,平均粒径为10100 nm,是热力学稳定体系。体系由混浊变澄清为微乳由油包水(W/O)型完全转变为O/W型即为转相,转相时2种乳化剂的量(或含水量)即为临界点,可以目测法6-7测定;也可*基金项目:广东省中医药局中医药科研项目 20222054。第一作者:黄益穗,女,大学本科,主管药师,研究方向为中药新药与制剂工艺,(电子信箱)。通信作者:钟文嘉,男,大学本科,主管中药师,研究方向为中药新药与制剂工艺,(电子信箱)。伪三元相图联合星点设计-响应面法优选鸦胆子油微乳处方*黄益穗,钟文嘉,刘灼波(广州中医药大学第一附属医院,广东 广州510405)摘要:目的优选鸦胆子
3、油微乳制备工艺。方法优选鸦胆子油微乳由油包水(W/O)型转变为水包油(O/W)型微乳相临界点的测定方法,并初筛微乳油相配比。绘制伪三元相图,筛选最优乳化剂、助乳化剂、油相组成和 Km值。以鸦胆子油的用量(%)、Km为考察因素,以微乳的平均粒径(nm)和多分散系数(PDI)为评价指标,采用星点设计-响应面法优选制备工艺。分别从电镜观察、类型鉴别、高速离心(转速为 5 000 r/min)、室温静置(30 d 和 60 d)方面考察按最优工艺制备的鸦胆子油微乳的理化性质。结果与目测法相比,电导率-含水量曲线法测定临界点更精确,且微乳的平均粒径和 PDI 更小,体系更稳定。微乳最优制备工艺为鸦胆子油
4、 8.66%、油酸8.66%、聚氧乙烯氢化蓖麻油 60.81%、无水乙醇 21.87%、Km值为 2.78,含水量为 71.01%。该工艺下测得微乳的平均粒径为(14.22 0.25)nm,PDI 为 0.066 0.004。鸦胆子油微乳外观圆整,为 O/W 型,且稳定性良好。结论该优选工艺操作简便,结果稳定可靠,可为鸦胆子油微乳的工业化生产提供借鉴。关键词:鸦胆子油微乳;电导率-含水量曲线法;目测法;伪三元相图;星点设计-响应面法Pseudo-Ternary Phase Diagram Combined with CCD-RSM for Optimizing the Prescription
5、 ofYadanziyou Oleum Bruceae MicroemulsionHUANG Yisui,ZHONG Wenjia,LIU Zhuobo(The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou,Guangdong,China510405)AbstractAbstract:ObjectiveTooptimizethepreparationprocessofYadanziyouOleumBruceaemicroemulsion.MethodsThedeterminatio
6、n method of critical point of Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion from water-in-oil(W/O)type to oil-in-water(O/W)type was optimized,and the oil-phase ratio of microemulsion was screened preliminarily.The pseudo-ternaryphase diagram was drawn to screen the optimal emulsifier,co-emulsifier,oil phas
7、e and Km.The preparation process of YadanziyouOleum Bruceae microemulsion was optimized by the central composite design-response surface methodology(CCD-RSM)methodwith the dosage(%)and Kmof Yadanziyou Oleum Bruceae as the investigation factors,and with the average particle size(nm)and polydispersity
8、 index(PDI)of the microemulsion as the evaluation indexes.The physicochemical properties of YadanziyouOleum Bruceae microemulsion prepared by the optimal process were investigated from the electron-microscopy observation,typeidentification,high-speed centrifugation(at a speed of 5 000 r/min)and room
9、-temperature standing(for 30 d and 60 d).ResultsCompared with those by the visual determination method,the critical point determined by the conductivity-water contentcurve method was more accurate,the average particle size and PDI of the obtained microemulsion were smaller,and the system wasmore sta
10、ble.The optimal preparation process of microemulsion was 8.66%of Yadanziyou Oleum Bruceae,8.66%of oleic acid,60.81%of polyoxyethylene hydrogenated castor oil,21.87%of absolute alcohol,2.78 of Kmand water content of 71.01%.Theaverage particle size of the microemulsion prepared by this process was(14.
11、22 0.25)nm,and the PDI was 0.066 0.004.Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion prepared by the above process had a round appearance,good stability and was O/W-type microemulsion.ConclusionThe optimal process is simple,stable and reliable,which can provide a reference for the industrialproduction of Y
12、adanziyou Oleum Bruceae microemulsion.Key wordsKey words:Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion;conductivity-water content curve method;visual determination method;pseudo-ternary phase diagram;central composite design-response surface methodology药学论著Pharmacy Articles452023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol
13、.32,No.12,June 20,2023China Pharmaceuticals建立电导率-含水量曲线8-9,采用渗滤电导模型(以下称电导率-含水量曲线法)10测定。本研究中通过测定鸦胆子油微乳的平均粒径和多分散系数(PDI),证实电导率-含水量曲线法测定的临界点比目测法更精确,并通过绘制伪三元相图及采用星点设计-效应面法优化鸦胆子油微乳制备工艺。现报道如下。1仪器与试药1.1仪器Hitachi HT7700型电子显微镜(日本Hitachi公司);Malvern Zetasizer Nano ZS90 型分析仪(英国 Malvern公司);MS603S型电子天平(瑞士Mettler To
14、ledo公司);DDS-11A型电导率仪(上海雷磁创益仪器仪表有限公司);RO+EDI-KK-1型纯化水机(广州万冠制药设备有限公司)。1.2试药鸦胆子油(湖北汉达飞生物科技有限公司,批号为21091401);聚乙二醇 400(PEG400)、吐温 80(TW80)、油酸(OA),均购自天津市大茂化学试剂厂,批号分别为20211215,20211101,20210801;肉豆蔻酸异丙酯(IPM,上海麦克林生化科技有限公司,批号为1811858);所有试剂均为分析纯,水为纯化水。2方法与结果2.1微乳相临界点测定2.1.1处方制备分别以鸦胆子油/OA(1 1、1 2,m/m),鸦胆子油/IPM(
15、1 1、1 2,m/m)作为混合油相取代空白处方中OA和IPM,共得6个处方(编号为-),详见表1。其中RH40为聚氧乙烯氢化蓖麻油。2.1.2方法建立电导率-含水量曲线法:将乳化剂和助乳化剂按比例混匀,加入油相,600 r/min磁力搅拌10 min,获得4 g的微乳原液;加入0.2 g水,600 r/min搅拌20 s,测定电导率和含水量,记录,重复上述步骤,直至微乳含水量为 80%;采用 Origin 2021软件绘制电导率-含水量曲线,以电导率最大值对应的含水量为临界点。目测法:同法制得 4 g 微乳原液;缓慢加入水,搅拌,观察,重复上述操作,直至溶液由混浊变澄清,记录加水量,即为临界
16、点。上述操作均由3名实验人员独立进行,平行3次,结果取平均值。2.1.3结果比较将2种方法测得临界点按表1中的5个处方重新配制微乳,各取适量,分别滴入亚甲基蓝和苏丹,静置,观察。结果亚甲基蓝在上述微乳中的扩散速度均大于苏丹,且后者在微乳表面停留几乎不扩散,表明上述微乳均为O/W型。进一步比较微乳的粒径和PDI,结果发现,电导率-含水量曲线法测得的临界点含水量更高,且微乳的平均粒径和PDI更小,体系更稳定,微乳已完全转变为O/W型;目测法测得的微乳尚处于W/O和O/W双连续型,未完全转变为O/W型11。比较按不同处方(,)制备的微乳,结果油相为鸦胆子油/OA(1 1,m/m)和鸦胆子油/IPM(
17、1 1,m/m)时,微乳的平均粒径和PDI均更小,体系更稳定。详见表2、图1。表1空白微乳和鸦胆子油微乳处方Tab.1Prescriptions of blank microemulsion and Yadanziyou OleumBruceae microemulsion编号处方组成油相OA鸦胆子油/OA(11,m/m)鸦胆子油/OA(12,m/m)IPM鸦胆子油/IPM(11,m/m)鸦胆子油/IPM(12,m/m)乳化剂TW80TW80TW80RH40RH40RH40助乳化剂1,2-丙二醇1,2-丙二醇1,2-丙二醇PEG400PEG400PEG400水相纯化水纯化水纯化水纯化水纯化水纯
18、化水乳化剂/助乳化剂(m/m)212121111111油相/总乳化剂(m/m)120120120191919表2电导率-含水量曲线法和目测法制备结果比较Tab.2Comparison of the determination results of conductivity-water content curve method and visual determination method编号电导率-含水量曲线法临界点(%)69.2370.5968.7567.2166.1071.83平均粒径(nm)18.8213.3855.7325.7922.4168.35PDI0.1220.0960.3280
19、.1530.1320.377目测法临界点(%)59.1861.5463.6456.6258.3362.96平均粒径(nm)22.6816.2460.3827.0624.2772.63PDI0.1410.1130.3520.1720.1540.415电导率/Scm-1200180160140120100806040200020406080100含水量/%O/W型微乳临界点图1处方电导率-含水量曲线Fig.1Conductivity-water content curve of prescription 2.2制备工艺优化2.2.1伪三元相图乳化剂、助乳化剂、油相:以鸦胆子油/OA(1 1,m/m
20、)和鸦胆子油/IPM(11,m/m)为混合油相,RH40 和TW80为乳化剂,1,2-丙二醇、PEG400、无水乙醇为助药学论著Pharmacy Articles462023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32,No.12,June 20,2023China Pharmaceuticals100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/
21、%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%A.鸦胆子油/IPM,TW80,无水乙醇B.鸦胆子油/IPM,RH40,无水乙醇C.鸦胆子油/OA,RH40,1,2-丙二醇D.鸦胆子油/OA,RH40,PEG400E.鸦胆子油/OA,RH40,无水乙醇F.鸦胆子油/OA,TW80,PEG400图2不同配比稳定鸦胆子油微乳伪三元相图A.Yadanziyou Oleum Bruceae/IPM,TW80,absolute alcoholB.Yadanziyou Oleum Bruceae/IPM,RH
22、40,absolute alcoholC.Yadanziyou OleumBruceae/OA,RH40,1,2-propanediolD.Yadanziyou Oleum Bruceae/OA,RH40,PEG400E.Yadanziyou Oleum Bruceae/OA,RH40,absolutealcoholF.Yadanziyou Oleum Bruceae/OA,TW80,PEG400Fig.2Pseudo-ternary phase diagram of stable Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion with different ra
23、tios水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%ABCDEF乳化剂。固定乳化剂和助乳化剂的比值(Km)为2,总乳化剂和油相质量比分别为9 1、1 9、8 2、2 8、7 3、3 7、6 4、4 6、5 5,在室温下采用电导率-含水量曲线法配制微乳,计算稳定微乳处方中总乳化剂、油相、水相的占比;采用Origin 2021软件绘制伪三元相图,详见图2(图中黑色部分为微乳区域,图 3 同)。结果含油量为10%60%(即总乳化剂和油相的质量比分别为9 1、8 2、7 3、6 4、4 6、5 5)时可获得稳定微乳;油相、乳化剂、助乳化剂分别为鸦胆子
24、油/OA=(1 1,m/m)、RH40、无水乙醇时伪三元相图微乳区域面积最大,故选定其为最优处方类型。Km:将处方鸦胆子油/OA=1 1(m/m),RH40、无水乙醇,按Km(RH40/无水乙醇)分别为1,1.5,2,2.5,3,3.5,总乳化剂和油相质量比分别为上述比例时,在室温下采用上述方法配制微乳,并绘制伪三元相图(图3)。结果,Km 3.5或Km 1.5时,配制的微乳易出现分层,药学论著Pharmacy Articles100755025010075502501007550250总乳化剂/%油相/%水相/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%水相/%
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