铁死亡在糖尿病肾病中的研究进展.pdf
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1、m y x i n R e s i s t a n c eJ.A d v E x p M e d B i o l,2 0 1 9,1 1 4 5:5 5-7 1.2 0GAO B,L I X,YAN G F,e t a l.M o l e c u l a r e p i d e m i o l o g y a n d r i s k f a c t o r s o f v e n t i l a t o r-a s s o c i a t e d p n e u m o n i a i n f e c t i o n c a u s e d b y c a r b a p e n e m-r
2、e s i s t a n t e n t e r o b a c t e r i a c e a eJ.F r o n t P h a r m a c o l,2 0 1 9,1 0:2 6 2 6 9.2 1GA L L A GHE R J C,KUR I AKO S E S,HAYN E S K,e t a l.C a s e-C a s e-C o n t r o l S t u d y o f P a t i e n t s w i t h C a r b a p e n e m-R e s i s t a n t a n d T h i r d-G e n e r a t i o
3、n-C e p h a l o s p o r i n-R e s i s t a n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e B l o o d s t r e a m I n f e c t i o n sJ.A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2 0 1 4,5 8(1 0):5 7 3 2-5 7 3 5.2 2M I L L S J P,TA L A T I N J,A L B Y K,e t a l.T h e E p i d e m i o l o g y o f C a
4、r b a p e n e m-R e s i s t a n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e C o l o n i z a t i o n a n d I n f e c t i o n a m o n g L o n g-T e r m A c u t e C a r e H o s p i t a l R e s i d e n t sJ.I n f e c t C o n t r o l H o s p E p i d e m i o l,2 0 1 5,3 7(1):5 5-6 0.综 述铁死亡在糖尿病肾病中的研究进展*陈 钰1,
5、扈晓芳2,李国立1,周林娟1,李湘宜1 综述,欧阳沙西1审校1.湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院,湖南长沙 4 1 0 0 0 2;2.湖南师范大学医学院,湖南长沙 4 1 0 2 0 5 摘 要:糖尿病肾病是糖尿病的一种主要的远期并发症,其临床特征是蛋白尿及肾小球滤过率下降,并最终导致终末期肾脏病。慢性高血糖可引起脂质代谢产物的过量累积及铁代谢的紊乱,导致游离铁的增加。铁死亡(F e r r o p t o s i s)是一种由铁依赖性脂质过氧化诱发的非凋亡型调节性细胞死亡形式。目前已有研究证明铁死亡在糖尿病肾病的发生发展中起重要调控作用,靶向铁死亡通路有望成为糖尿病肾病早期干预及治
6、疗的新策略。本综述总结了近年来铁死亡在糖尿病肾病中的研究进展,旨在为糖尿病肾病的发病机制研究及其临床防治提供新思路。关键词:铁死亡;铁代谢;脂质过氧化;氧化应激;糖尿病肾病R e s e a r c h p r o g r e s s o f f e r r o p t o s i s i n d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e*CHEN Y u1,HU X i a o f a n g2,L I G u o l i1,ZHO U L i n j u a n1,L I X i a n g y i1,O U Y ANG S h a x i11.t h
7、 e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H u n a n N o r m a l U n i v e r s i t y/H u n a n P r o v i n c i a l P e o p l e s H o s p i t a l,C h a n g s h a,4 1 0 0 0 2,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f m e d i c i n e,H u n a n N o r m a l U n i v e r s i t y,C h a n g s h a,H u n a
8、 n 4 1 0 2 0 5,C h i n aA b s t r a c t:D i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e i s o n e o f t h e m a j o r l o n g-t e r m d i a b e t i c c o m p l i c a t i o n s.I t i s c h a r a c t e r i z e d b y p r o t e i n u r i a a n d d e c r e a s e d g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n r a t
9、e,w h i c h e v e n t u a l l y l e a d s t o E n d-s t a g e R e n a l D i s e a s e.C h r o n i c h y p e r g l y c e m i a c a n c a u s e e x c e s s i v e a c c u m u l a t i o n o f l i p i d m e t a b o l i t e s a n d d i s o r d e r o f i r o n m e t a b o l i s m,l e a d i n g t o i r o n
10、o v e r l o a d.F e r r o p t o s i s i s a n e w l y d e f i n e d n o n-a p o p t o t i c r e g u l a t o r y c e l l d e a t h f o r m i n d u c e d b y i-r o n-d e p e n d e n t l i p i d p e r o x i d a t i o n.A t p r e s e n t,s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t f e r r o p t o s i s p l
11、a y s a n i m p o r t a n t r e g u l a t o-r y r o l e i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f d i a b e t e s k i d n e y d i s e a s e,a n d s i g n a l i n g p a t h w a y s o f f e r r o p t o s i s a r e e x p e c t e d t o b e c o m e n o v e l t a r g e t s f o r e a r
12、l y i n t e r v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f d i a b e t e s k i d n e y d i s e a s e.T h i s R e v i e w s u mm a r i z e d r e c e n t s t u d i e s o n f e r r o p t o s i s i n d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e w i t h a n a i m t o p r o v i d e n e w i d e a s a n d r e f e
13、 r-e n c e f o r f u t u r e r e s e a r c h e s,a s w e l l p r e v e n t i o n a n d c l i n i c a l t r e a t m e n t.K e y w o r d s:f e r r o p t o s i s;i r o n m e t a b o l i s m;l i p i d p e r o x i d a t i o n;o x i d a t i v e s t r e s s;d i a b e t i c k i d n e y d i s-e a s e 糖尿病肾病是一
14、种由糖尿病引起肾微血管病变,其病理特征包括有肾小球硬化、肾小管 间质坏死、纤维化和萎缩。高血糖的刺激会增加肾脏中的炎症因子、晚期糖基化产物(AG E s)、活性氧(R O S)、脂质代谢产物、游离铁的水平,并进一步导致细胞死亡。糖尿病肾病的发生被证实与细胞死亡相关,其中肾小球和肾小管细胞的死亡在糖尿病肾病起重要作用1-3。铁死亡是一种以铁依赖性致死性活性氧(R O S)和脂质过氧化物积累为主要特征的新型调节性细胞死亡方式4-5。研究已证实,在糖尿病小鼠模型的肾组织中以及 T G F-1 刺激诱导的 糖尿病肾病体外模型中均发现了铁死亡的存在2,6。当前,多种中草药及其有效成分、S G L T-2
15、 抑制剂等已被证实可通过干预铁831国际检验医学杂志2 0 2 3年第4 4卷Z*基金项目:湖南省教育厅重点项目(2 0 A 3 2 4);长沙市自然科学基金(KQ 2 2 0 2 4 3 9)。通信作者,E-m a i l:8 8 5 8 0 0 6 1q q.c o m。死亡而对肾脏发挥保护作用7-8。进一步探索铁死亡在糖尿 病肾病中作用机制可为今后临床的治疗及早期干预提供新的思路。1 铁死亡的概述 铁死亡是2 0 1 2年D I X ON等发现的一种由E r a s-t i n诱导的新型细胞死亡形式9,目前被定义为一种由过度脂质过氧化(L P O)驱动的铁依赖性、非凋亡形式的新型程序性细
16、胞死亡,主要由铁稳态失衡、脂质代谢紊乱及抗氧化系统失衡所致的细胞内铁过载及有毒的脂质氢过氧化物的蓄积所诱导1 0-1 1。形态学上,铁死亡细胞具有典型的坏死样变化,如细胞肿胀和质膜破裂,同时,其线粒体比正常线粒体更小并存在着线粒体嵴减少或消失,以及线粒体外膜破裂5。在生化方面,铁死亡的特征是致死性水平脂质过氧化物的铁依赖性蓄积和多不饱和脂肪酸消耗1 0。在基因水平方面,现已发现调节铁代谢、脂质代谢、氧化应激等途径相关的不同信号通路及分子机制均与铁死亡的发生发展相关4,1 1。目前已有研究证实,铁死亡参与调控肿瘤、炎症、缺血-再灌注损伤、纤维化等多个病理生理过程1 2-1 3。2 糖尿病肾病中铁
17、死亡相关机制2.1 铁代谢紊乱 铁是所有生物体功能调节的基础元素,在氧转运、电子传递、D NA合成等多个生理过程中起着重要作用1 1,1 4。通过增加铁的摄取、减少铁的储存或限制铁的输出导致细胞内铁过载、铁稳态失衡,从而诱导细胞内氧化损伤甚至铁死亡的发生。循环内的铁主要以三价铁的形式存在,与转铁蛋白(T F)结合后,经膜蛋白转铁蛋白受体(T F R C)摄取进入细胞内 后F e3+从T F中 释 放 出 来 被 金 属 还 原 酶(S T E A P 3)还原为F e2+,F e2+进一步通过载体家族1 1成员2(S L C 1 1 A 2/DMT 1)介导或锌铁调控蛋白家族8/1 4(Z I
18、 P 8/1 4)介 导 进 入 细 胞 质 中 的 不 稳 定 铁 池(L I P)中,L I P中的大部分铁被转移到线粒体内用来合成血红素或铁硫(F e-S)簇,铁、血红素或 F e-S 簇可以结合到产生 R O S 的酶中进一步诱导细胞的氧化损伤,剩余的铁进入细胞内与铁蛋白重链1(F TH 1)和铁蛋白轻链(F T L)组成的铁蛋白结合储存铁,而同时铁蛋白可通过核受体共激活因子4(N C OA 4)介导铁蛋白自噬降解、释放游离铁,增加细胞内F e2+水平1 4-1 6。而细胞膜上的溶质家族蛋白(S L C)4 0 A 1 是目前唯一已知的铁输出蛋白能直接介导F e2+外流及外泌体介导铁蛋
19、白及其储存铁的输出,均能减轻细胞内铁过 载 现 象 的 发 生。研 究 发 现,铁 调 素 抗 菌 肽(HAMP)是一种肽激素,可抵消全身性铁过载,促进细胞内铁螯合,减少细胞内铁流出和减少铁摄取,而目前HAMP被 证 实 是S L C 4 0 A 1的 负 调 控 因 子,HAMP 的上调可能通过促进 S L C 4 0 A 1 的降解而诱导细胞铁死亡加速肿瘤的发展。此外,通过抑制铁反应元件结合蛋白2(I R E B P 2)的表达上调 F T L 和 F TH 1,稳定细胞内 F e2+水平,可进一步抑制E r a s t i n 所诱导的铁死亡发生4,1 4,1 7-1 8。而铁代谢失衡所
20、诱导的铁死亡可能是促进糖尿病肾病的发展的重要机制。在一项回顾性调查研究中发现,与健康对照组相比,在糖尿病肾病患者肾活检的结果中显示肾小管上皮细胞中可观察到铁沉积及转铁蛋白的表达上调,提示铁代谢失衡可能促进糖尿病肾病的发展1 9。WU等在脲佐菌素诱导糖尿病肾病(D N)的模型中发现锌铁调控蛋白1 4(Z I P 1 4)的上调增加了肾组织中的含铁负荷,用铁死亡抑制剂F e r r o s t a t i n-1(F e r-1)干预可显著降低Z I P 1 4 的表达以及 F e2+的水平,进而改善铁死亡及D N大鼠的肾功能2 0。H F E是一种重要的铁调节蛋白,能感知细胞内铁的水平并与转铁蛋
21、白受体(T R F 1)竞争性抑制而调节铁的摄取。此外,H F E-相关血色病是一种常染色体隐性遗传病,有T R F低表达,并伴随糖尿病及多器官铁过载现象。CHAUDHA R Y等在糖尿病肾病小鼠模型中观察到H F E的表达上调并发出铁调素产生的信号,伴随T R F 1的表达下调而铁储存蛋白铁蛋白的表达上升,进而反应出细胞内铁水平含量的升高2 1。肾小管损伤在糖尿病肾病中起重要作用,在高糖刺激的肾小管细胞(HK-2)诱导的体外模型中存在S L C 4 0 A 1的泛素化降解,使细胞内铁流出减少,及铁死亡关键靶点S L C 7 A 1 1及G P X 4的表达下调,并与葡萄糖浓度正相关2。因此,
22、去铁治疗可能有助于延缓及改善糖尿病肾病的进程。2.2 抗氧化还原系统的失衡 铁死亡主要由于细胞抗氧化系统的失活导致脂质氢过氧化产物的致死性蓄积,尤 其 是 胱 氨 酸/谷 氨 酸 逆 转 运 蛋 白 系 统X c-(s y s t e mX c-)-谷胱甘肽(G S H)-G P X 4轴依赖的抗氧化防御系统失活2 2。其中:(1)G S H是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过谷氨酸-半胱氨酸连接酶(G C L)的连续作用合成的三肽,是细胞内重要的抗氧化剂。G C L在G S H合成中起限速酶的作用4。半胱氨酸是谷胱甘肽合成的限速前体,内源性半胱氨酸主要通过G S H或硫氧还蛋白还原酶1(T X
23、N R D 1)介导的胱氨酸还原产生,胞外胱氨酸主要通过系统 X c-以氧化形式介导进入胞内。通过抑制系统 X c-的表达或使用 G C L 抑制剂 如丁基硫代亚砜亚胺(B S O)可导致 G S H 的耗竭,从而导致细胞内抗氧化系统的失衡及脂质R O S的增加1 1;(2)s y s t e mX c-是位于细胞膜上的反向转运蛋白,由 S L C 7 A 1 1 组成的异二聚体蛋白复合物/x C T(溶质载体家族 7 成员 1 1)和溶质载体家族 3 成员 2(S L C 3 A 2)构成4-5,1 1。其中 S L C 7 A 1 1 主要介导 氨 基 酸 的 转 运 用 于 细 胞 内
24、G S H 的 合 成,931国际检验医学杂志2 0 2 3年第4 4卷ZS L C 3 A 2 则负责增强蛋白质稳定性及膜定位。抑制系统 X c-的活性会降低胱氨酸的摄取,G S H 的合成减少,间接导致胞内 G S H的耗竭增加,进而细胞内抗氧化的失衡及脂质R O S的累积,进一步诱导铁死亡的发生4,2 2。小分子物质 E r a s t i n、柳氮磺胺吡啶可抑制 x C T 的功能介导 G S H 的耗竭,同时许多肿瘤细胞 通过激活应激相关的转录因子,如 E T S-1(E T S 原癌基因1)、激活转录因子4(AT F 4)、和核因子E 2相关因子2(N R F 2)来上调S L C
25、 7 A 1 1增加细胞对铁死亡的抵抗力4,1 1;(3)G P X s家族由不同细胞和组织中表达的多种同工酶组成,但只有G P X 4可特异性参与调控铁死亡4。G P X 4是一种G S H依赖性抗氧化酶,在限制脂质过氧化中起核心作用。G P X 4可通过G S H直接将脂质过氧化氢(L-OOH)还原为膜中的无毒脂质醇(L-OH),直接减少细胞内脂质氢过氧化物的蓄积而抑制铁死亡,G P X 4的失活或缺失会诱导铁死亡的发生2 3。G S H的耗竭会直接影响G P X 4的活性及稳定性。G P X 4的活性中心由含硒代半胱氨酸的硒蛋白组成,其抗氧化作用活性需要硒的维持。R A S选择性致死小分
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