药学自主设计性实验:7-羟乙基白杨素的合成与表征.pdf
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1、第 51 卷第 9 期2023 年 5 月广 州 化 工Guangzhou Chemical IndustryVol.51 No.9May.2023药学自主设计性实验:7-羟乙基白杨素的合成与表征景临林(西安交通大学第一附属医院药剂科,陕西 西安 710061)摘 要:设计了在白杨素分子中引入水溶性羟乙基基团合成 7-羟乙基白杨素的自主设计性实验。实验涉及新药设计理论、实验方案制定、醚类化合物的合成,过滤、洗涤、柱层析纯化、重结晶等步骤。同时,实验设计中对目标产物的化学结构和纯度进行了波谱学表征,学生能够将核磁共振、红外波谱、高分辨质谱、高效液相色谱等理论知识付诸实践,提升学生的自主探究能力和
2、科研创新能力,实现理解理论知识、掌握实验技能、发展创新思维的综合目标。关键词:药学;自主设计实验;7-羟乙基白杨素;亲核开环反应中图分类号:R914;G423 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2023)09-0164-04 基金项目:国家自然科学基金(No:81872796)。作者简介:景临林(1982-),男,博士,副主任药师,副教授,主要从事药物活性分子的设计、合成及药效学研究。Pharmaceutical Self-designed Experiment:Synthesis andCharacterization of 7-hydroxyethyl ChrysinJING L
3、in-lin(Department,Pharmacy of the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University,Shaanxi Xian 710061,China)Abstract:A self-designed experiment was designed to introduce water-soluble hydroxyethyl group into the moleculeof chrysin to synthesize 7-hydroxyethyl chrysin.The experiment involved us
4、ing the new drug design theory to formulate theexperimental scheme,the synthesis method of ether compounds,filtration,washing,column chromatography purification,recrystallization and other steps.At the same time,the chemical structure and purity of the target product werecharacterized and detected b
5、y spectroscopy in the experimental design.The students could put the theoretical knowledge ofnuclear magnetic resonance,infrared spectroscopy,high-resolution mass spectrometry and high-performance liquidchromatography into practice,improve students independent research ability and scientific researc
6、h innovation ability,soas to achieve the comprehensive goal of understanding of theoretical knowledge,mastering experimental skills anddeveloping of innovative thinking.Key words:pharmacy;self-designed experiment;7-hydroxyethyl chrysin;nucleophilic ringopening近年来,我国医药产业发展迅速,对高等院校药学专业的人才培养提出了新要求,创新型药
7、学专业人才的培养已成为我国制药产业和医疗卫生事业发展的重要支1-2。药物化学是一门实践性很强的学科,实验课对于学生加深和巩固药学的基本理论和基本知识具有重要作用,使学生能够熟练掌握实验的基本操作,提高学生的动手能力,尤其是可促进学生发现问题、分析问题和解决问题能力的提高,为学生将来从事药物研究与生产提供实践基础3-5。但目前药学专业实验教学还存在如下矛盾,学生在实验过程中的主体性体现不突出,学生多是根据既定实验步骤按图索骥,被动地完成实验,独立思考的空间不足;实验内容较为传统,对开发和启迪学生创新思维的程度不足,学生发现问题及解决问题的能力训练不够充分。因此,为适应药学创新型人才培养的目标,亟
8、需进行实验教学的改革探索6-8。白杨素(5,7-二羟基黄酮,Chrysin)是一种很有应用前景的黄酮化合物,广泛存在于植物、蜂胶、蜂蜜等天然产物中,具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗过敏、神经保护和心血管保护等广泛的药理活性9。然而,由于白杨素溶解性差、代谢快、生物利用度低,限制了其在药物领域的应用10。因此,通过化学合成手段对白杨素进行结构修饰与改造,获得药理活性和理化性质都优异的分子,是获得新型候选药物的重要手段11。研究表明:在分子结构中引入羟乙基基团后可有效改善溶解性12。由此,本实验设计开展了 7-羟乙基白杨素(结构见图 1)的合成、表征与纯度检测的自主设计性学生实验,实验主要分为三个阶段
9、,第一阶段涉及到利用新药设计理论来制定实验方案;第二阶段为实验的具体实施过程,包含合成 7-羟乙基白杨素需要用到的醚类化合物的合成方法,过滤、洗涤、柱层析纯化、重结晶等步骤。同时,实验设计中对目标产物的化学结构和纯度进行了波谱学表征,学生能够将对核磁共振、红外波谱、高分辨质谱、高效液相色谱的理论知识付诸实践,提升学生的自主探究能力和科研创新能力13;第三阶段为实验总结与反思阶段,强化学生对实验数据的分析处理,规范撰写实验报告,并第 51 卷第 9 期景临林:药学自主设计性实验:7-羟乙基白杨素的合成与表征165 提出实验中存在问题及改进方法。本文依据以学生为主体的教学理念,积极开展“自主设计性
10、实验”课程,将以理论验证为主的观察性实验扩展为具有一定创新性的研究性实验14,以实现学生扎实理解理论知识、充分掌握实验技能、积极发展创新思维的综合目标。图 1 白杨素和 7-羟乙基白杨素的化学结构Fig.1 Chemical structure of chrysin and7-hydroxyethyl chrysin1 实 验1.1 实验目的通过 7-羟乙基白杨素的合成,了解新药设计的理念,学习亲核取代方法的原理和成醚反应的基本操作,掌握有机合成反应的主要影响因素;掌握用薄层层析法监测反应进程的操作;熟悉粗产物后处理的方法如过滤、洗涤、真空干燥、减压蒸馏等操作;熟悉产物的柱层析和重结晶的纯化方
11、式、有机化合物化学结构的表征方法和基于 HPLC 的化合物纯度检测方法;了解核磁共振波谱仪、质谱分析仪、红外光谱仪和高效液相色谱仪等仪器的原理和基本操作。1.2 主要试剂与仪器试剂:白杨素(纯度95%),陕西慈缘生物技术有限公司;环氧乙烷(纯度99.0%)上海麦克林生化科技股份有限公司;氢氧化钠(NaOH)、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、盐酸均为国产分析纯;色谱乙腈、200 300 目柱层析硅胶,GF254 型高效薄层层析硅胶板。仪器:HWCL-3 集热式恒温磁力搅拌器、R-1001VN 旋转蒸发仪和 DL-400 循环冷却器,郑州长城科工贸有限公司;X-4B 显微熔点仪(温度计未校正),
12、上海精科实业有限公司;ALPHA 红外光谱仪(溴化钾压片),德国 Brucker 公司;APEXII 型傅立叶变换离子回旋共振质谱仪,德国 Brucker 公司;APEX II 型傅立叶变换离子回旋共振质谱仪,德国 Brucker 公司;Ulimate 3000 超高效液相色谱仪,美国 Thermo 公司。1.3 实验方案1.3.1 实验合成路线和原理本实验以白杨素和环氧乙烷为原料,通过一步反应合成 7-羟乙基白杨素(合成路线和反应机理见图 2a),并进行结构表征和纯度检测。环氧乙烷是醚中比较特殊的化合物,由于存在大张力的三元环,性质较普通醚活泼地多。环氧乙烷开环反应在碱性条件下按照 SN2
13、反应机制进行的15,见图 2b。碱性条件下,白杨素以负离子的形式存在,直接带一个负电荷,可以直接对环氧乙烷中与氧相连的缺电子碳发动亲核进攻:进攻过程中,亲核试剂与碳原子间成新键,同时断开旧的 C-O 键。C-O 这根极性共价键断键时一对电子都被氧拿走,得到阶段性产物烷氧基氧负离子,继续酸化后生成醇类分子。图 2 7-羟乙基白杨素得合成路线(a)和反应机理(b)Fig.2 The synthetic route(a)and reaction mechanism(b)of 7-hydroxyethyl chrysin1.3.2 合成步骤将 5 g(20 mmol)白杨素,30 mL 水,0.3 g
14、 NaOH 加入到100 mL 三口烧瓶中,油浴锅中加热到 65,向反应体系中缓慢通入环氧乙烷(2.5 mL,50 mol)进入反应体系,用薄层层析(TLC)监测反应进程,展开剂比例为石油醚 乙酸乙酯(体积比)=3 2。1.3.3 产物后处理与纯化反应完毕后,将反应体系降至室温后,使用50 mL G3 砂芯漏斗过滤,滤饼依次用100 mL 水、100 mL 2M 稀盐酸和 100 mL水洗涤,除去未反应的白杨素并将少量钠盐产物酸化为 7-羟乙基白杨素,真空干燥后得 7-HEC 粗品,为黄色固体。装填硅胶层析柱(外径 80 mm,硅胶高度 10 cm),对产物进行柱层析纯化,流动相组成及比例为二
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