六味地黄丸治疗老年痴呆症的研究进展.pdf
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1、102综述July,2023BasicTraMedicineVol.2,No.7六味地黄丸治疗老年痴呆症的研究进展郭敬,方萌,雷登良,曾鹏?摘要目的阐明补肾名方六味地黄丸多成分、多靶点、多途径治疗老年痴呆症的协同作用机制。方法全面检索中英文数据库获取六味地黄丸入血成分、治疗老年痴呆症的临床与临床前机制研究进展。基于阿尔兹海默病(AD)关键病理生理学过程的网络药理学方法筛选六味地黄丸抗AD靶点及其入血成分。结果六味地黄丸对老年痴呆症的治疗效果确切可靠,不良反应少,其机制包括调控胆碱能系统、自噬、脑微血管功能、自由基损伤、免疫功能、神经元凋亡、胰岛素信号转通路等。基于高效液相色谱指纹图谱,笔者收集
2、了35个六味地黄丸入血成分,并对其成药性与安全性进行了评价。基于AD病理生理学过程的网络药理学分析表明,六味地黄丸治疗AD的关键成分是泽泻醇A单乙酸酯、亚油酸、泽泻醇F、土莫酸、丁香酚甲醚、十六烷酸与茯苓酸。结论本文汇总了35个六味地黄丸入血成分,综述了六味地黄丸治疗老年痴呆症的协同作用机制,利用网络药理学为老年痴呆症的药物研发提供了一系列有潜力的先导化合物,并为深入拓展六味地黄丸的临床应用提供了理论依据。关键词老年痴呆症;阿尔兹海默病;六味地黄丸;入血成分;病理生理学过程DOI10.20065/ki.btcm.20230157Liuwei Dihuang Pills in the Treat
3、ment of Senile Dementia:A ReviewGUO Jing,FANG Meng,LEIDengliang,ZENG Peng(1.School of Medicine,Jianghan University,Wuhan 430056,China;2.School of BasicMedicine,Hengyang Medical College,University of South China,Hengyang 421001,China)AbstractObjective To elucidate the synergistic mechanism of Liuwei
4、Dihuang Pills,akidney-tonifying Chinese herbal formula,in the treatment of senile dementia through its multiplecomponents,targets,and pathways.Methods A comprehensive search of Chinese and Englishdatabases was conducted for the plasma components of Liuwei Dihuang Pills and research progresson the cl
5、inical and preclinical mechanisms of Liuwei Dihuang Pills in treating senile dementiawas obtained.Network pharmacology based on key pathological and physiological processes ofAlzheimers disease(AD)was used to identify the anti-AD targets and plasma components of LiuweiDihuang Pills.Results Liuwei Di
6、huang Pills have shown reliable and effective therapeutic effects forAD with minimal adverse reactions.The underlying mechanism included modulation of the cholinergicsystem,autophagy,cerebral microvascular function,free radical injury,immune function,neuronalapoptosis,and insulin signaling pathways.
7、Based on high-performance liquid chromatography基金项目:南华大学校级科研课题(2 2 0 XQD090);湖南省教育厅科学研究优秀青年项目(2 2 B0416)作者单位:1.江汉大学医学院(湖北武汉430 0 56);2.南华大学衡阳医学院基础医学院(湖南衡阳42 10 0 1)通信作者:曾鹏,E-mail:z e n g p u s c.e d u.c n1032023年7 月第2 卷第7 期基层中医药fingerprint,35 plasma components of Liuwei Dihuang Pills were identified
8、,and their pharmacologicalproperties and safety were evaluated.Network pharmacology analysis based on AD pathologicalprocesses revealed that key components of Liuwei Dihuang Pills in treating AD were alisol Amonoacetate,linoleic acid,alisol F,tumulosic acid,methyl eugenol,palmitic acid,and pachymic
9、acid.Conclusion This study summarized 35 plasma components of Liuwei Dihuang Pills and provided anoverview of its synergistic mechanism in the treatment of senile dementia.The application of networkpharmacology has identified a series of potential lead compounds for drug development in seniledementi
10、a.These findings also provide a theoretical basis for further exploring the clinical applicationsof Liuwei DihuangPills.Keywords senile dementia;Alzheimers disease;Liuwei Dihuang Pills;plasma component;pathophysiological process老年痴呆症(Senile dementia)是一种严重的神经退行性疾病,以记忆力和心理能力进行性丧失,性格变化明显为主要临床表现。老年痴呆症包括
11、阿尔兹海默病(Alzheimersdisease,A D)、血管性痴呆、路易体痴呆、额叶痴呆等,其中AD是老年痴呆症最常见的亚型(占6 0%7 0%),其次为血管性痴呆(占2 0%)。据世界卫生组织的最新数据,2 0 19年全球约有550 0 万人罹患痴呆症,预计到2 0 50 年将增至1.39亿1。目前,老年痴呆症缺乏有效的治疗手段,乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体拮抗剂美金刚与靶向淀粉样蛋白(A my l o i d-,A)的阿杜那单抗(Aducanumab)具有一定的治疗作用2.3。但上述药物常伴随着副作用,乙酰
12、胆碱酯酶抑制剂最常见的副作用有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻,美金刚的副作用包括头晕、头痛、疲劳、血压升高与便秘。因此,基于中药有效成分单味中药及复方制剂开发疗效确切、安全无毒的防治老年痴呆症的药物或先导化合物至关重要。中医古籍并没有老年痴呆症的病名记载,其临床症状属中医“呆病”“痴呆”“善忘”“文痴”“郁证”等范畴。灵枢海论云“肾主骨,生髓,通于脑”,“脑为髓海”以及“肾精不足,则志气衰,不能上通于心,故迷惑善忘也”。强调肾气充足,则养脑髓,髓海不足,则脑元失养,神机失用,而致痴呆。因此“肾精亏虚、髓海失养”是老年痴呆症发生、发展的根本病机4。补肾益精是中医治疗老年痴呆症最基本的原则,应贯穿于整
13、个病程中5。补肾名方六味地黄丸来源于宋代医学家钱乙的小儿药证直诀,由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓按8:4:4:3:3:3的比例混合组成。方中熟地黄为君,滋肾阴以填精;山茱萸、山药为臣,具有养肝补气、健脾益气的功效,三补以培其本;泽泻、丹皮、茯苓三泻以治其标共为佐(表1)。六味地黄丸组方独具特色,疗效肯定,其临床主治病证不断扩大,包括老年痴呆症、帕金森病、缺血性脑卒中、骨质疏松、女性更年期综合征等6 。虽然六味地黄丸临床主治病证很多,但也不能盲目地服用,肾阳虚、表1六味地黄丸的组成及其性能中文名英文名药用部位四气五味归经配比结构熟地黄RadixRehmanniaePreparata根
14、微温甘肝、肾经8君山茱英FructusCorni果肉微温酸、涩肝、肾经4臣山药Rhizoma Dioscoreae根茎平甘脾、肺、肾经4臣牡丹皮Cortex Moutan根皮微寒苦、辛心、肝、肾经3佐茯苓Poria菌核平甘、淡心、肺、脾、肾经3佐泽泻RhizomaAlismatis块寒甘、淡肾、膀胱经3佐104July,2023BasicTradMedicineVol.2,No.7脾虚胃虚患者不宜服用六味地黄丸。在糖尿病(消渴病)的中医治疗中存在六味地黄丸的滥用【7.8 。O本文旨在综述六味地黄丸治疗老年痴呆症的研究进展及其物质基础,以期为六味地黄丸治疗老年痴呆症提供理论依据并确定一系列有潜力
15、的先导化合物。1六味地黄丸治疗老年痴呆症的临床、机制研究进展1.1六味地黄丸治疗老年痴呆症的临床研究进展药物临床试验是确证其有效性和安全性的必要步骤。滋阴补肾代表方剂六味地黄丸的临床使用历史悠久,其治疗老年痴呆症的安全性与有效性已得到充分证明,这也是基于中医经方的药物研发的显著优势。最近十余年大量临床研究关注了六味地黄丸治疗老年痴呆症的临床疗效(表2),其治疗老年痴呆症的总有效率为(8 9.56 3.8 4)%9-17 。对于肾阴虚型老年痴呆症,六味地黄丸能明显提高患者认知能力,改善其临床症状(包括精神障碍与中医证候)及日常生活能力13 14.16 。老老年痴呆中晚期伴有精神症状,主要表现为易
16、怒、易躁、性格古怪、妄想、幻觉等症状。六味地黄丸可改善老年痴呆症精神行为症状,其临床疗效优于奥氮平(疗效显著的抗精神分裂药物),不良反应亦低于奥氮平9.10.12.15.16 。上述临床研究证明六味地黄丸对老年痴呆症的治疗效果确切可靠,显著改善临床症状的同时不良反应比单用西药少。药物临床试验失败的常见原因是临床前研究(体外和体内)和人体试验之间存在差异,即动物试验中显示出疗效的药物无法在临床中得到确证1.2六味地黄丸治疗老年痴呆症的临床前研究进展临床前研究是科研人员探究疾病发生、发展内在机制的主要手段,也是阐明药物防治疾病的作用及其作用机制的重要方法。为探究六味地黄丸治疗老年痴呆症的潜在机制,
17、研究者在老年痴呆症的细胞模型及动物模型中进行了大量研究(表2)。体外研究方面,以A25-35或A1-42处理大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12细胞)与人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y),细胞模型为AD细胞模型18-0 。体内研究方面,科研人员使用了多种疾病动物模型,包括氢化可的松复合侧脑室注射A25-35建立的肾虚型老年痴呆症动物模型21-23肾精不足证AD动物模型(快速老化SAMP8小鼠)【2 41,侧脑室或海马注射A25-35建立的AD动物模型2 5.2 6 】以及正常衰老的昆明小鼠【2 7 等。六味地黄丸治疗老年痴呆症的动物模型也存在一些问题,如未在经典的AD转基因小鼠APP/PS1小
18、鼠、3Tg小鼠、5FAD小鼠上进行验证,未使用多物种、多模型互补研究。乙酰胆碱(Acetylcholine,A c h)是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一,乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前临床上使用最为广泛的AD治疗药物。六味地黄丸可增加老年小鼠脑内Ach、多巴胺、去甲肾上腺素活性,降低胆碱酯酶活性,改善中枢神表2 六味地黄丸治疗老年痴呆症的研究进展作者,年研究对象主要结果口服六味地黄丸6 个月改善老年痴呆症患者简易智能状卿照前,2 0 0 7 32 采用六味地黄丸治疗老年痴呆症患者50 例态检查评分、日常生活能力量表评分与老年临床评定量表评分采用六味地黄丸治疗老年痴呆症患者(治疗组54张春梅,2
19、0 12 33六味地黄丸改善患者认知障碍与日常生活能力例,对照组50 例)110例老年痴呆症患者随机分为治疗组和对照组各55总有效率治疗组为8 3.6%,六味地黄丸改善老年痴呆症沈燕萍,2 0 139例,治疗组患者给予六味地黄丸进行治疗,对照组精神行为症状,不良反应发生率低于奥氮平患者给予奥氮平进行治疗采用六味地黄丸治疗老年痴呆症患者40 例,对照组六味地黄丸对改善老年痴呆症患者的智力、生活能力李君玲,2 0 143440例等方面有一定疗效治疗总有效率为8 3.3%,可明显改善患者精神行为症段芙蓉,2 0 14【10 六味地黄丸对12 0 例老年痴呆症患者进行治疗状,临床效果较显著105202
20、3年7 月第2 卷第7 期基层中医药续表2六味地黄丸治疗老年痴呆症的研究进展续表2六味地黄丸治疗老年痴呆将10 5例老年痴呆症患者分为治疗组51例和对照组54杜国亮,2 0 15 11例,治疗组患者给予六味地黄丸联合盐酸美金刚进行治疗,对照组患者给予盐酸美金刚进行治疗老年痴呆症精神行为症状的患者6 0 例,治疗组采用付英杰,2 0 1512 六味地黄丸治疗(30 例),对照组采用奥氮平治疗(30 例)采用六味地黄丸联合盐酸多奈哌齐胶囊治疗肾阴虚陈静,2 0 17 13型老年痴呆症,联合组和对照组各35例采用六味地黄丸联合盐酸多奈哌齐片治疗髓海不张力,2 0 17 14足、肾阴亏虚型轻、中度AD
21、患者7 6 例,对照组和联合组各38 例采用六味地黄丸治疗老年痴呆症患者,观察组(六孙巧茹,2 0 17 35味地黄丸)与对照组(脑蛋白水解物片)各42 例采用六味地黄丸治疗老年痴呆症伴精神行为异常患古剑珂,2 0 18 15者,治疗组(六味地黄丸)和对照组(奥氮平)各40例采用六味地黄丸联合盐酸多奈哌齐治疗肾阴虚型老靳红强,2 0 2 0 16 年痴呆症患者,观察组与对照组各40 例采用六味地黄丸联合盐酸美金刚治疗110 例老年痴呆孙帅帅,2 0 2 0 36 症患者,对照组与观察组各55例采用六味地黄丸联合美金刚治疗AD患者6 个月,研宋文涛,2 0 2 117 究组与对照组各53例以皮下
22、注射5%D-半乳糖8 周的ICR小鼠为AD动物模刘国君,2 0 10 31型采用糖皮质激素复合侧脑室注射A25-35建立了肾虚王红梅,2 0 12 2 1 型老年痴呆症动物模型以双侧海马组织注射A25-3s的Wistar大鼠为AD动物张越颖,2 0 152 5模型对12 月龄老年昆明小鼠给予六味地黄浓缩丸6 g/kg灌周从辉,2 0 16 2 7 胃10 天采用A25-35损伤大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12宋军营,2 0 17 18 细胞)建AD细胞模型以Wistar大鼠灌胃氢化可的松2 周后侧脑室注射熊义涛,2 0 18 2 2 A25-35为肾虚型老年痴呆症动物模型以皮下注射氢化可的松
23、后侧脑室注射A25-35(6 g/朱仲康,2 0 19 2 3只)C57-B6小鼠为肾虚AD动物模型以皮下注射氢化可的松后侧脑室注射A25-35(6 g/李新云,2 0 2 1 2 6 只)C57-B6小鼠为AD动物模型贾亚泉,2 0 2 2 2 4以6 月龄SAMP8小鼠作为肾精不足证AD动物模型宋军营,2 0 2 2 2 8 以6 月龄SAMP8雄性小鼠为AD模型小鼠袁永,2 0 2 2 19以A25-35处理神经细胞株PC12细胞为AD细胞模型以A1-42寡聚体(2 0 molL-1)处理SH-SY5Y细朱仲康,2 0 2 2 2 0 胞48 小时为AD细胞模型定的研究进展总有效率治疗组
24、为90.2%,对照组为8 5.2%,治疗组总有效率优于对照组,显著改善老年痴呆患者的智力和生活能力等,不良反应相比单用西药少治疗组的总有效率为90.0 0%,高于对照组的8 3.33%。改善老年痴呆症精神行为症状,有效地提升患者的记忆力,增强认知能力,不良反应率较低联合组总有效率为91.4%,明显提高肾阴虚型老年痴呆症患者认知能力,改善其临床症状及日常生活能力,无明显不良反应治疗总有效率为8 9.5%,改善患者的智力情况和生活能力,还可显著改善患者的中医证候有效提高患者的日常生活能力,改善其生活质量,效果确切治疗组的总有效率为92.5%,其治疗老年痴呆症伴精神行为异常患者的临床疗效优于奥氮平,
25、不良反应亦低于奥氮平观察组治疗总有效率为9 5.0 0%,改善患者的精神障碍及认知障碍观察组改善氧化应激指标,提高日常生活能力、生存质量,其不良反应发生率低于对照组治疗总有效率为9 0.57%,缓解临床症状,提升日常生活能力,调节血清BDNF等水平,不良反应小六味地黄丸减轻自由基损伤同时抑制骨代谢,改善学习记忆能力与早衰症状六味地黄丸改善肾虚型老年痴呆症小鼠自主活动度的减少、免疫功能低下、学习记忆损伤、抗疲劳能力低下及脑部病理损伤等症状六味地黄丸降低海马Caspase-3水平,提示其可能影响AD海马细胞凋亡,改善学习记忆六味地黄丸通过增加老年小鼠脑内乙酰胆碱(Ach)、多巴胺(DA)、去甲肾上
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