食管癌相关基因4在消化系统恶性肿瘤中的研究进展_宋贺龙.pdf
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1、基金项目:河南省医学科技攻关计划项目()作者简介:宋贺龙(),男,硕士在读,主要从事食管癌相关基础与临床研究。:;通信作者:李林蔚(),男,博士,主任医师,主要从事食管癌相关基础与临床研究。:。食管癌相关基因 在消化系统恶性肿瘤中的研究进展宋贺龙,柴帅宁,陈雪姣,李晓燕,李林蔚(河南省人民医院肿瘤中心,河南 郑州)摘要 食管癌相关基因()是与食管癌预后相关的抑癌基因,蛋白是分泌性蛋白,已被证实在多种恶性肿瘤的发生发展中起着重要作用,影响疾病进程及预后。消化系统恶性肿瘤是一大类临床高发的恶性肿瘤,为了探讨 在其中的作用及机制,本文对 在消化系统恶性肿瘤中的研究进展进行了综述,为 作为消化系统恶性
2、肿瘤靶向治疗的候选靶点提供参考。关键词 食管癌相关基因;抑癌基因;分泌蛋白;靶向治疗:中图分类号 文献标识码 文章编号 ()食管癌相关 基 因 (,)是与食管癌预后相关的抑癌基因。于 年被中国医学科学院肿瘤研究所陆士新院士课题组首次发现和鉴定,并从正常食管上皮中成功 克 隆 出 完 整 的 系 列,在 ()登记。在人体正常组织中广泛表达,在机体的各种生理过程中发挥了重要的作用,尤其在食管鳞癌中是重要的抑癌基因。研究 发现 的生物学功能不仅仅局限于食管癌中的抑癌作用,在恶性神经胶质瘤、前列腺癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展中起着重要作用,从而直接影响了这些恶性肿瘤的疾病进程及治
3、疗预后。本文重点对 在人类消化系统恶性肿瘤中的研究进展进行了梳理。的主要特征 的生物学信息 研究发现,与癌旁正常组织相比较,在食管鳞癌中的表达显著减少,的表达缺失在食管癌中的发生发展中起了重要作用。基因位于染色体 ,全长跨度大约 ,包括一个约 的完整编码框和四个外显子,可以编码由 个氨基酸构成的多肽,而 蛋 白 大 小 约 ,属 于 分 泌 蛋 白。蛋白与传统分泌的神经肽样前体蛋白不同,蛋白多肽合成后可以在细胞内被加工修饰后输送到细胞膜上,也可以从细胞膜上释放入细胞外环境发挥生物学作用,蛋白影响细胞增殖、迁移和衰老,还影响祖细胞的活化和分化,因此 分泌蛋白有可能在液体活检中作为体液肿瘤标志物的
4、检测候选。研究 发现 在人和鼠的正常组织中均普遍表达,在心、大脑、胎盘、肺、肝、骨骼肌、肾脏和胰腺等器官中都能检测出 表达。因此,抑癌基因 的表达缺失可能在恶性肿瘤的发生进展过程中起着重要作用。的抑癌功能 近年来,和分子生物学有关的致癌机理逐渐成为肿瘤研究的热门领域,包括原癌基因的异常激活、抑癌基因的失活、细胞凋亡调控基因以及 修复调节基因功能异常。这些肿瘤相关的癌基因和抑癌基因通过参与对细胞生长增殖过程中的信号转导和细胞周期的调控,而影响恶性肿瘤的发展过程。其中 是重要的抑癌基因,传统的抑癌基因所编码的蛋白产物如 和 等,通常是细胞内的转录因子或信号传导分子蛋白,蛋白有膜结合型和细胞外分泌蛋
5、白 种形式。因此,不少研究者都提出 蛋白可能是一类特殊的激素样或趋化因子样的细胞因子,以自分泌或旁分泌的形式发挥生物学功能,。在多种恶性肿瘤中是肿瘤相关抑癌基因,基因过表达可以诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,抑制恶性肿瘤细胞的生长、侵袭和转移的能力。而大量研究表明抑癌基因的表达失活在恶性肿瘤的发生发展中起着至关重要的影响。很多研究已经证实 在恶性肿瘤中的表达失活 与启动子高甲基化相关。基因的核心启动子区分布有 岛,该区域分别有调控 转录表达的调控因子,启动子高甲基化导致 基因表达失活,启动子去甲基化处理能够恢复 表达,说明了基因启动子的高甲基化是 基因在肿瘤中表达失活的重要原因。与消化系统恶性肿瘤
6、 与食管癌食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤。食管癌主要包括了食管腺癌和食管鳞癌 类重要的亚型。我国为食管癌高发区域,食管鳞癌在中国和其他亚洲国家中占主导地位,在北美和欧洲国家,食管腺癌的发病率较高。我国食管癌的发病原因主要是食物中的亚硝酸盐、变质食物中的霉菌以及高发地区的水质中的锌、镁、锰含量较低等有关。食管癌对人体健康造成了严重威胁,虽然通过早期筛查和各种联合诊断方式的开展已经明显降低了食管癌的死亡率,但是食管癌的总体 生存率还是非常低。因此,通过鉴定特异的肿瘤生物学标志物,明确与食管癌变相关的分子机理对于食管癌的早期诊断、治疗与预后都有重要的临床意义。因此食管癌领域科学研究的热点之一便是对其
7、易感基因组的深入研究,旨在找到直接影响食管癌发展进程的重要肿瘤相关基因或特异性强的生物靶点,而 抑癌基因的发现对食管癌的早期诊断、治疗、预后和新的靶向治疗药物的研发都有着重要意义。主要在包括食管在内的正常组织中表达,而在食管癌组织中的表达明显减少。对细胞周期影响的流式细胞周期测定结果表明,诱发了细胞周期 期阻滞,调控食管癌细胞的细胞周期,使细胞生长速率减慢。而 结果表明,与空载对照组相比,通过 通路诱发了细胞周期的 期阻滞。体内动物试验结果表明,过表达抑制裸鼠食管癌移植瘤的生长。和激光共聚焦显微图像分析测定结果表明 是小分子分泌蛋白,分泌到细胞外环境发挥抗肿瘤生物学作用,而合成的 重组蛋白则验
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