噬菌体裂解系统的研究进展综述_梁文锐.pdf
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1、44科技视界Science&Technology VisionD科普综述Overview of Popular Science引言抗生素是目前控制细菌感染疾病的主要手段之一,但它的滥用导致了细菌的耐药问题越来越严重。据报道,如果不采取措施扭转抗生素耐药感染,到 2050 年,因抗生素耐药感染的死亡病例可能攀升至 1000 万,相当于癌症导致的死亡人数。为了应对全球性抗生素耐药危机,国际上将“研发新型抗生素或寻找替代防治方法”作为优先行动1。但与细菌耐药性剧增的速度相比,新型抗生素的研发速度相对缓慢,且市场表现和有效性不尽如人意。噬菌体是可以感染细菌的病毒,其作为抗菌剂用于防治细菌感染疾病已展示
2、出巨大的应用潜力。噬菌体侵染细菌后会在宿主菌内增殖,为了释放子代噬菌体,它必须破坏细菌细胞膜和细胞壁从而引起宿主菌裂解。因此,参与该释放过程的噬菌体编码蛋白是潜在的新型抗菌剂,尤其是裂解酶。本文将系统地介绍噬菌体裂解系统的结构及其作用机制,对噬菌体裂解系统相关研究进展进行总结,并传播相关科学知识。一、噬菌体的概述噬 菌 体(Bacteriophage 或 Phage)是 专 门 侵 染细菌的病毒。20 世纪初,细菌学家 Frederick W.Flix Twort 和 Flix d Herelle 分别独立发现了噬菌体,Flix d Herelle 还曾首次尝试把噬菌体用于人体治疗,在随后的一
3、段时间,噬菌体疗法得到了一定的发展和应用。但噬菌体的早期研究存在质量控制不科学和结果重现性差等问题,加上之后抗生素得到发展和普及,对噬菌体疗法的研究热度明显下降。然而随着抗生素使用的逐年增加,多重耐药和超级细菌带来的挑战日趋严峻。噬菌体因为其不受病原菌对抗生素敏感性的影响、分布广泛、原料易得和宿主谱噬菌体裂解系统的研究进展综述梁文锐王雨露陈碧莹黎倚彤林伯坤*(广东医科大学公共卫生学院东莞市环境医学重点实验室,广东东莞523808)【摘要】随着全球细菌耐药问题的日益严重,新型抗菌剂的研发迫在眉睫。噬菌体可以高效和专一地裂解细菌,因此逐渐重新受到人们的重视。参与裂解细菌的噬菌体蛋白系统(裂解系统)
4、依据宿主菌类型不同,可以分为革兰氏阳性菌噬菌体的“穿孔素-裂解酶”系统和革兰氏阴性菌噬菌体的“穿孔素-裂解酶-穿膜蛋白”系统。穿孔素是一类疏水性的跨膜蛋白,起到破坏细菌内膜和调节子代噬菌体释放的作用。裂解酶是大多数烈性噬菌体所产生的蛋白,具有破坏宿主菌肽聚糖的活性和高度特异性。穿膜蛋白是革兰氏阴性菌噬菌体特有的裂解宿主菌辅助蛋白,可以促使宿主菌细胞膜与肽聚糖融合,导致细菌裂解。文章描述了噬菌体裂解系统的结构及其作用,综述了噬菌体裂解系统的相关研究进展,以期为应用噬菌体及其裂解酶防治致病菌的研究提供参考。研究发现,目前有关噬菌体裂解系统的研究主要集中在裂解酶,对穿孔素和穿膜蛋白的研究较少。【关键
5、词】噬菌体;裂解系统;综述;研究进展基金项目:广东省扬帆计划(4YF16003G);广东医科大学博士科研启动项目(2XB17026)。作者简介:梁文锐,硕士研究生,研究方向为卫生微生物学。*通信作者:林伯坤,博士,副教授。23年04期.indd 4423年04期.indd 442023/5/4 15:52:102023/5/4 15:52:1045科技视界Science&Technology VisionD科普综述Overview of Popular Science相对单一等特性,逐渐展现优异性,重新获得科学界的重视。根据噬菌体和宿主菌的关系,可以将噬菌体划分为:烈性噬菌体以及温和噬菌体。以
6、 T4、T7 噬菌体为代表的烈性噬菌体会裂解宿主菌释放子代噬菌体。以 噬菌体为代表的温和噬菌体的感染则不会导致宿主菌的破裂,其将核酸整合到细菌染色体后,伴随宿主核酸的复制而同步复制,并随细菌的分裂而传代,存在改变宿主菌表型而增强宿主致病性的风险2。因此,烈性噬菌体常用于病原菌的生物防治,而不是温和噬菌体。二、噬菌体裂解系统2.1噬菌体裂解系统的概述依据宿主菌类型不同,在感染后期参与裂解细菌的噬菌体蛋白系统(裂解系统),分为革兰氏阳性菌噬菌体的“穿孔素-裂解酶”系统和革兰氏阴性菌噬菌体的“穿孔素-裂解酶-穿膜蛋白”系统。革兰氏阳性菌噬菌体的二元裂解系统由两种相关蛋白组成,分别是穿孔素(Holin
7、/Pinholin)和裂解酶(Lysin/Endolysin),它们按照时间顺序分别作用于细胞内膜(Inner Membrane,IM)和肽聚糖层(Peptidoglycan,PG)。在噬菌体侵蚀宿主菌后期,裂解酶在宿主菌细胞质内大量累积,穿孔素会逐渐附着到内膜上3。当宿主菌体内的穿孔素达到一定的浓度时,它们可以在内膜上聚合形成几纳米宽的孔道,裂解酶可以通过此孔道从细胞质分泌到细胞壁,特异性地裂解肽聚糖层,从而引起宿主菌的破裂,释放子代噬菌体。由于革兰氏阴性菌细胞壁的外膜的存在,这类细菌的噬菌体的裂解系统除了穿孔素和裂解酶外,还包含穿膜蛋白(Spanin)。它在穿孔素和裂解酶分别起作用之后,作
8、用于位于细胞壁上的外膜(Outter Membrane,OM)。在侵蚀宿主菌后期,噬菌体释放的穿膜蛋白会横跨肽聚糖层,一端附着在外膜、另一边端附着在内膜上4。当某些金属离子通过穿孔素所形成的离子通道,引起膜电位的变化时,穿膜蛋白就会被激活作用于细胞外膜。它可以让内膜和外膜重新融合成为小型“泡状体”,从而使得外膜破裂、宿主菌裂解,子代噬菌体释放。2.2噬菌体穿孔素的生物学特性及分类2.2.1噬菌体穿孔素的生物学特性穿孔素是一种疏水的跨膜蛋白,子代噬菌体在宿主菌体内持续增殖,利用宿主菌的物质和能量不断合成,在宿主菌中不断积累。只要细胞内膜两侧的质子动力(Proton Motive Force,PM
9、F)保持在一定阈值及以上,穿孔素就会在细胞内膜中均匀地累积,这时宿主菌不会受到损伤。当穿孔素达到一定的临界浓度时,游离的穿孔素聚集形成“筏”。在 PMF 消失后,穿孔素“筏”会发生构象变化,转化成孔,穿孔素形成的孔洞平均大小在 200400 nm 左右,不同噬菌体所编码的穿孔素形成的孔洞大小也会有差异,最高可以允许 500 kDa 的蛋白酶通过。目前,噬菌体研究比较多的穿孔素是由 S 基因编码的 S105 蛋白,S105 有 3 个跨膜结构域(Transmembrane Domains,TMD),S105 一级结构中的任何一个碱基发生变化都有可能影响跨膜结构域的正常折叠,起到调控宿主菌裂解的作
10、用,从而影响 噬菌体的感染周期和繁殖5。宿主菌的生理状况和环境条件共同影响子代噬菌体释放的时机,在宿主菌数量少时延缓裂解,以增殖更多子代噬菌体,以此保证子代噬菌体的数量5。穿孔素是触发细菌裂解的“定时器”,精确地调控噬菌体对宿主菌的裂解,在噬菌体裂解宿主菌的过程中起着重要的作用,揭示其作用机制对于研究噬菌体的裂解系统至关重要。为了控制宿主菌的裂解时机,噬菌体的 Anti-Holin蛋白与穿孔素结合并抑制它们的功能,这一作用被称为裂解抑制(Lysis Inhibition,Lin)。裂解抑制作用是被噬菌体感染的细菌对同一家族噬菌体的“重复感染反应”,具体表现为两株噬菌体在宿主菌内的发育时间延长,
11、宿主菌裂解时间比单株噬菌体感染延后几个小时,所释放的子代噬菌体数要高出一个数量级。穿孔素和 Anti-Holin 的相互作用首先在 T4 噬菌体中被发现,随着研究的深入,T2和 T6 噬菌体中也陆续发现它们的相互作用。除了 T2、T4和 T6 噬菌体之外,温和噬菌体所编码的 S 蛋白也有调节裂23年04期.indd 4523年04期.indd 452023/5/4 15:52:122023/5/4 15:52:1246科技视界Science&Technology VisionD科普综述Overview of Popular Science解时间的功能,起到抑制穿孔素的作用。在其他噬菌体中也有类
12、似的功能,但它们的作用机制仍有待进一步研究。2.2.2噬菌体穿孔素的分类穿孔素具有较低的序列相似性,但它们在极性、所带电荷、疏水残基和所预测的二级结构上却有一定程度的相似。穿孔素大多是长达 130 个氨基酸左右的短肽,其基因位于裂解酶编码基因附近,两者构成“裂解盒”。它们有 13 个疏水的跨膜结构域和亲水的带正电 C 端结构域。根据跨膜结构域的数量,穿孔素可以分为 3 类,分别是、和型。型穿孔素有 3 个跨膜结构域,大小通常在 95130 个氨基酸之间。它们的 N 端位于细胞周质,C 端在细胞质中,是带电的亲水结构域。型穿孔素有两个跨膜结构域,大小通常在 6595 个氨基酸之间。型穿孔素还包括
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