肝癌患者PD-1、PD-L1、CMTM6水平与术后复发风险的相关性.pdf
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1、【通讯作者】刘小卫。Journal of,Jun.2023肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期209肝癌患者 PD-1、PD-L 1、CM T M 6 水平与术后复发风险的相关性彭启旺,邓 浩,刘小卫【摘要】目的探讨肝癌患者程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体(PD-L1)、趋化素样因子超家族6(CMTM6)水平与术后复发风险的相关性。方法前瞻性选取2 0 17 年6 月 2 0 18 年6 月我院肝癌术后患者10 2 例,随访观察3年,采用Kaplan-Meier绘制复发曲线,并根据复发情况分为复发组和非复发组。收集两组一般资料、肿瘤因素、肝脏功能状态、健康状态及免疫水平
2、(PD-1、PD-L 1、CM T M 6 免疫组织化学染色情况),并采用Logistic回归分析影响肝癌患者术后复发的相关因素。结果随访结束,共3例因各种原因失访,最终纳入9 9 例,Kaplan-Meier曲线累积复发率为35.35%,复发时间(2 5.8 0 3.2 0)月,其中复发组35例非复发组6 4例;两组肿瘤直径、BCLC分期、PD-L1、PD-1、CM T M 6 对比差异具有统计学意义(P0.05);多因素Logistic回归分析显示:PD-1(0 R=3.6 32,9 5%CI 1.39 3 9.47 0、CM T M 6(O R=2.49 6,9 5%CI 1.2 7 4
3、 4.8 9 0)、肿瘤直径(0 R=3.0 15,9 5%CI 1.0 39 8.7 53)、PD-L 1(0 R=2.8 0 3,9 5%CI 1.335 5.8 8 5)为肝癌术后复发的危险因素(均P0.05)。结论PD-1、PD-L 1、CM T M 6 水平在肝癌术后复发过程中发挥着重要作用,这可能成为肝癌治疗的一个新方向。【关键词】程序性死亡受体1;肝癌;程序性死亡配体;趋化素样因子超家族6;手术;肿瘤复发【中图分类号】R 735.7【文献标识码】A【文章编号】1006-4761(2023)03-0209-05The correlation between the levels o
4、f PD-1,PD-L1,and-L1,and CMTM6 in patients with liver cancer and the rin patients with liver cancer and the risk of postoperativerecurrence(PEN Qi-wang,DEN Hao,LIU Xiao-wei.The Red Cross Hospital of Wnhan,Wuhan430021,China)AbstractObjective To explore the correlation between the levels of programmed
5、death receptor 1(PD-1),programmeddeath ligand(PD-L1),chemokine-like factor superfamily 6(CMTM6)and the risk of postoperative recurrence in patients with livercancer.Methods Prospectively selected 102 patients after liver cancer surgery in our hospital from June 2017 to June 2018.Followedup for 3 yea
6、rs,Kaplan-Meier was used to draw the recurrence curve,and the recurrence was divided into recurrence group and non-re-currence group.Collected two groups of general information,tumor factors,liver function status,health status and immune level(PD-1,PD-L1,CMTM6 immunohistochemical staining),Used Logi
7、stic regression to analyze the related factors that affect the recurrence ofliver cancer patients after surgery.ResultsAt the end of the follow-up,a total of 3 cases were lost to follow-up due to various reasons,and 99 cases were finally included.The cumulative recurrence rate of Kaplan-Meier curve
8、was 35.35%,and the recurrence time was(25.80 3.20)months,including 35 cases in the recurrence group and 64 cases in the non-recurrence group;The difference in tumordiameter,BCLC staging,PD-L1,PD-1,CMTM6 between the two groups was statistically significant(P0.05);Multivariate logisticregression analy
9、sis showed:PD-1(OR=3.632,95%CI1.393 9.470,CMTM6(0R=2.496,95%CI1.274 4.890),tumor diam-eter(OR=3.015,95%CI1.039 8.753),PD-L1(OR=2.803,95%CI1.335 5.885)were risk factors for recurrence of livercancer after surgery(all P0.05).Conclusion The levels of PD-1,PD-L1,and CMTM6 play an important role in the r
10、ecurrence ofliver cancer after surgery,which may become a new direction in the treatment of liver cancer.Key wordsprogrammed death receptor 1;liver cancer;programmed death ligand;chemokine-like factor superfamily 6;opera-tion;tumorrecurrenceGLOBOCAN2018年报道称 1,全球肝癌新发约7 9 2 0 31例,位居恶性肿瘤发病谱第6 位,中国人群肝癌的
11、人口年龄标化率为17.7/10 万,是癌症相关死亡率的第三大原因。尽管切除标准和局部治疗技术的进步,肝癌治疗的疗效在过去十年中显著提高,但肝癌预后仍然很差,术后复发率仍较高,研究【作者单位】武汉市红十字会医院普通外科,武汉430021报道肝切除术后5年内复发率高达6 0 7 0%,而大部分复发集中在2 年以内 2 免疫系统在对抗和消除癌细胞中其关键作用,并影响癌症的复发,程序性死亡受体1(PD-1)主要表达于T细胞表现,与CTLA4胞外区有2 8%的同一性。而程序性死亡配体(PD-L1)是PD-1的配体,其表达水平与卵巢癌 3、肺癌 4 等多种细胞肿瘤表现有关,与PD-1结合后能对T细胞的迁移
12、、增殖、杀Journaloj,Jun.2023L肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期210伤功能进行抑制,利于肿瘤免疫逃逸的实现。PD-L1/PD-1信号通路是肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的重要通路,目前阻断PD-L1/PD-1的肿瘤靶向治疗已成为抗癌免疫疗法的一个里程碑。除PD-L1/PD-1通路外,趋化素样因子超家族6(CMTM6)能保护PD-L1免受降解这一点,在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用,且CMTM6升高与头颈部鳞状细胞癌 5 和肺腺癌 6 预后不良密切相关;这些发现均表明了PD-1、PD-L 1、CM T M 6 作为肿瘤治疗靶点的潜在价值。基于此,笔者团队对肝癌患者PD-1
13、、PD-L 1、CMTM6水平与术后复发风险的相关性展开研究,旨在进一步探求上述因子表达水平与肝癌复发间的关系。1资料与方法1.1临床基线资料纳入标准:符合肝癌诊断标准 7 ,经病理性检查确诊且均行手术治疗;年龄18 7 5岁;均为首次接受手术治疗;排除标准:合并其他恶性肿瘤者;原发性免疫功能障碍;肝功能Child-Pugh评级C级者。医院伦理委员会批准本研究,患者及家属签署知情同意书。前瞻性选取2 0 17 年6 月2018年6 月我院行手术治疗的10 2 例肝癌患者作为研究对象,1.2方法1.2.1一般资料资料收集收集患者一般资料包括年龄、性别、肝癌家族史、体重指数、HBV感染情况、肿瘤直
14、径、体力活动状态(PS)评分、肿瘤数目、是否存在腹水、肝功能Child-Pugh评级、巴塞罗那分期(BCLC)等。其中肝功能Child-Pugh评级:根据总胆红素、血清白蛋白水平、凝血酶原时间延长时间、腹水情况、肝性脑病分级5个方面评价,每个方面1 3分,总积分5 6分为A级;7 9 分为B级;10 15分为C级。BCLC分期:根据PS评分、肿瘤状态、肝功能状态3个方面评分,分为O期、A期、B期、C期、D期。1.2.2实验室资料抽取患者空腹静脉血5ml,于30 0 0 r/min离心10min后分离血清,置于-8 0 冰箱中备检。采用日立全自动生化分析仪(型号:7 6 0 0-2 0)检测血清
15、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)水平,采用全自动化学发光免疫仪(型号:cobase411)检测甲胎蛋白AFP)水平。以上步骤均需严格按照说明书进行。1.2.3免疫组织水平检测1.2.3.1免疫组织化学染色将肝癌患者组织标本添加热熔液态石蜡,包埋盒放置冷冻台,待石蜡凝固,切成厚度为4m的切片,选择包含组织丰富的石蜡切片,于40 温水上悬浮,在载玻片正中放置切片,放于6 0 温度中烤干备用;烤干的切片用二甲苯(湖北百奥斯生物科技)处理后再使用酒精、蒸馏水处理;将柠檬酸缓冲液(武汉赛维尔科技有限公司)中置人切片,加热94修复5min,复温至
16、室温;切片经PBS缓冲液反复冲洗后滴加适量3%H,02,在室温状态下孵育10min;加(1:10 0)的一抗小鼠抗人PD-L1单克隆抗体(美国加州圣地亚哥Biolegend)、兔CMTM6多克隆抗体(上海信裕生物科技有限公司)、4环境下放置2 4h,PBS反复冲洗加(1:10 0)二抗,静置30min;继续用PBS反复冲洗,使用3-氨基-9-乙基咔唑(红色)(丹麦DAKO公司)作为底物,然后用苏木精(湖北百奥斯生物科技有限公司)复染,完成后行梯度酒精脱水、二甲苯透明并封片。1.2.3.2免疫组织化学染色评分由三名独立的病理学主治医师对免疫组织化学染色评分,在低倍镜(x10)下观察整张切片染色情
17、况,选择表达最多的区域,在高倍镜下计数PD-L1、PD-1、CM T M 6 阳性细胞占所有肿瘤细胞及淋巴细胞区域的百分比。1.3随访术后3个月内每月进行一次血清丙氨酸转氨酶(A L T)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白和甲胎蛋白、肝脏超声检查等,此后每3个月进行一次。连续2 年后,每6 个月进行一次,随访于2021年7 月1日或复发时结束。复发的标准 8 :以影像学检查(CT、B超、MRI、肝动脉造影)发现肝内新发病灶或发现其他器官(肺、腹腔、骨、脑等)新发病灶为准。1.4统计学方法使用SPSS22.0软件分析,计数资料采用n(%)表示,采用检验比较组间差异;等级资料
18、采用秩和检验;计量资料先予以正态性检验,正态分布资料采用(xs)表示,组间比较采用两独立样本t检验;采用Kaplan-Meier曲线计算3年累积复发率,进行多因素Logistic回归分析;P0.05),肿瘤直径、BCLC分期对比差异具有统计学意义(P0.05),PD-L 1、PD-1、CM T M 6 对比差异具有统计学意义(P0.05),见表2。0.5-风险角数+已检查0.4-累积复发率0.30.20.1-0.0.006.0012.0018.0024.0030.0036.00复发时间图1Kaplan-Meier曲线累积复发率表2实验室指标对比复发组非复发组实验室指标值P值(n=35)(n=6
19、4)AFP(ng/ml)77.36 19.6869.69 20.031.842a0.070ALT(U/L)65.26 20.0162.69 19.980.611a0.543ALB(U/L)33.26 2.6934.33 3.011.81340.074AST(U/L)62.98 19.6860.87 19.010.516a0.607TBIL(mol/L)18.36 3.2617.20 2.981.744a0.086PD-LI(%)26.35 2.1623.98 3.014.521a0.001PD-1(%)29.36 2.3324.26 2.849.619a0.001CMTM6(%)34.63 3
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