冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究.pdf
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1、冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究周凡婷邓凯(广西梧州制药(集团)股份有限公司,广西梧州5430 0 0)【摘要】采用培养基代替药品进行无菌工艺模拟试验,是无菌生产工艺的一种必要方式。为了确保无菌产品的无菌性,文章对冻干产品无菌工艺模拟试验方案的实施进行阐述,介绍了该方案的准备条件,灌装、冻干和轧盖过程,过程取样以及环境监控等,对方案进行部分改进,优化了方案内容,并对无菌工艺模拟试验的结果进行分析,结合实例探讨了西林瓶生产线冻干产品培养基试验的策略,以提高非最终灭菌产品的无菌保障水平。【关键词】冻干粉针剂;无菌工艺;培养基灌装试验【中图分类号】TQ46Study on Improvem
2、ent and Implementation of Aseptic Process SimulationAbstract:The use of culture media instead of drugs for sterile process simulation testing is a necessary way for sterile productionprocesses.In order to ensure the sterility of sterile products,the article elaborates on the implementation of the as
3、eptic process simulationtest plan for freeze-dried products,introduces the preparation conditions,flling,freeze-drying,and capping processes,process sampling,and environmental monitoring of the plan,and makes some improvements to the plan.The content of the plan is optimized,and theresults of the as
4、eptic process simulation test are analyzed.The strategy of freeze-dried product culture medium testing in the penicillinbottle production line was explored with examples to improve the sterility assurance level of non final sterilized products.Key words:freeze-dried powder injection;aseptic process;
5、medium filling test 引言无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品,对整个无菌生产工艺进行评估验证的技术,通常也被称为“培养基灌装试验”。需要把培养基灌装于无菌容器中,并在无菌生产环境中进行转运,通过模拟此无菌工艺的过程,最后将灌封有培养基的容器在适当温度下进行培养,检查容器内微生物的生长状况,来对无菌工艺模拟试验的结果进行评价,评价该试验是否在操作过程中产生了污染。通常将此试验应用于非最终灭菌的无菌产品中,而对最终灭菌产品没有强制的要求。根据药品生产质量管理规范(2 0 10 年修订)(GoodManufacturing Practice of Medical Pr
6、oducts,G M P)以及附录 1的“无菌要求”,无菌产品的生产应当进行培养基灌装试验。【收稿日期】2 0 2 2-0 4-0 3【作者简介】周凡婷(19 9 5一),女,广西桂平人,广西梧州制药(集团)股份有限公司QA管理员,助理工程师,研究方向为QA管理。【通信作者】邓凯(19 8 6 一),男,广西三江人,广西梧州制药(集团)股份有限公司GMP管理员,工程师,研究方向为质量管理。【文献标识码】ATest Scheme for Freeze-Dried Products【文章编号】10 0 8-1151(2 0 2 3)0 6-0 0 36-0 4在无菌生产过程当中,对于直接接触药物的
7、设备、部件、灌装容器以及原料,虽然已经过灭菌,但是当采用这些要素进行无菌生产时,仍然会由于各种因素导致产品发生污染,从而影响了无菌产品的质量。因此,无菌工艺的评估应当采用一种更合适的方式进行。无菌工艺模拟试验,是对无菌工艺进行评估的一种验证技术,采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后,可以对结果进行评价,借以确定实际生产中产品被污染的概率。1?无菌工艺模拟试验方案技术要求广西梧州制药(集团)股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂,故以冻干产品的无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程,包括从部件、材料的灭菌准备,一直到完成灌装和轧盖等整个过程。-36-而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中,工艺条件的选择应
8、当选取合理的“最差条件”,即整个工艺流程,应采用最差条件来进行试验。最差条件即在工艺规程允许范围内,正常生产会遇到的最差情况,其并不包括由偏差引起的超出工艺要求的特殊情形。如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的结果,那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中,无菌保证水平会更有保证。1.1无菌工艺模拟试验最差条件设计冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计,可以包括在准备阶段将物料、灌装器具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间;灌装时可以在关键区域保留最多的人员;模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间;控制无菌工艺模拟试验灌装速度等。1.21最差条件具体实施方式1.2.1控制物
9、料、器具、设备等放置时间冻干工艺所采用的西林瓶、胶塞、铝盖、灌装器具、配料系统和冻干柜,将其灭菌并放置工艺规程允许的最长时间后使用,如表1所示。表1包材、器具与设备灭菌后放置时间记录表试验实际无菌取样名称工艺规程规定的灭菌后最长放置时间西林瓶灭菌后允许最长放置1h内使用胶塞从灭菌结束到使用完毕不得超过48 h铝盖从灭菌结束到使用完毕不得超过48 h灌装器具灭菌后应在2 4h内使用配料系统灭菌后应在2 4h内使用冻干柜灭菌后应在2 4h内使用其中,为了考察其放置最长时间后的无菌水平,西林瓶、胶塞和铝盖在放置结束后,均取样进行了无菌性检查,结果均符合无菌工艺要求,可继续用于无菌工艺模拟试验。1.2
10、.2控制灌装人数参与无菌工艺模拟试验的关键区域人员,均按表2 所示进行人员控制。表2 培养基灌装试验人员控制记录表操作人员控制可临时增加人员实际操作人员关键区域所在洁净区域灌装室B级洁净区轧盖室B级洁净区工器具存放室B级洁净区冻干室B级洁净区进行无菌工艺模拟试验时,实际操作人员数量均按工艺规程允许的最大人员数量进行。其中,各洁净室组成人员,可由操作工、维修人员和检测人员组成,操作人员负责无菌模拟试验的生产操作,检测人员负责微生物取样、环境监控等操作,维修人员负责对设备进行模拟维修或突发情况的处理。1.2.3灌装速度与时间控制在灌装运行速度上,基于风险评估,应对灌装速度进行评估并说明所定速度的理
11、由。一般来说,对于广口的容器,可采用在无菌生产区暴露较长时间的工艺,即降低灌装速度,考察无菌过程是否受到污染;而对于瓶口较小的容器,可采用高速运行的方式来评估,在高速运行中进行大量手工操作干扰,用于评估无菌生产工艺是否受到污染。培养基灌装的持续时间控制是方案设计时必须考虑的重要问题,综合考虑生产操作、操作干扰和实际无菌操作的周期后,尽管最准确的方法是模拟全批量的操作时间,因为其最能反映实际生产运行的情况,但也可以有其他合理且适当的模式,预估模拟试验的时间一般不少于正常实际操作生产的时间,以更好地反映整个过程所带来污染的风险。2试验先决条件检查2.1厂房设施设备以及公用系统的准备厂房设施设备以及
12、公用系统的准备具体内容如下 。进行冻干产品无菌工艺模拟试验,需要确认工艺设备、公用系统和辅助设施都已经按照预期进行了相应的验证,且物品、厂房和设施所使用的消毒剂和消毒方式也完成了相应放置时间结果1h无菌生长48h无菌生长48h无菌生长24h一24 h一24h一数量数量7人2人6人1人3人1人5人2人的验证。对于药液及产品所接触到的气体、设备组件、容器、器具灭菌工艺都应完成相应的验证,无菌生产区域的环境,应达到设计要求,能够持续稳定地运行。2.2人员的培训参与无菌工艺模拟试验的人员,应接受药品GMP、无菌操作、微生物知识以及实施无菌模拟试验的相关培训,且进入无菌洁净区的全部人员,都应通过无菌更衣
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