T_CNPHARS 0001-2023 个体化用药遗传咨询指南.docx
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1、ICS11.120CCSC10CNPHARS中 国 药 理 学 会 团 体 标 准T/CNPHARS 00012023个体化用药遗传咨询指南Guidelines for the genetic counselling of personalized medicine2023 - 10 - 28 发布2023 - 11 - 01 实施中国药理学会发 布目次前言III引言IV1 范围12 规范性引用文件13 术语和定义14 符号15 药物反应相关基因1 定义1 检测技术1 基因类别2 证据等级2 基因等级3 功能分类36 个体化用药遗传咨询3 个体化用药遗传咨询关系图3 个体化用药遗传咨询目的4
2、PGx 检测前咨询4 PGx 检测后咨询57 个体化用药遗传咨询常用数据库7附录 A(资料性) 国际权威机构和药物相关基因数据库关于药物反应相关基因的等级分类8附录 B(规范性) 常见药物疗效相关基因的个体化用药信息9附录 C(规范性) 常见药物不良反应相关基因的个体化用药信息13附录 D(资料性) 药物反应相关基因数据库信息15参考文献16 前言本文件按照GB/T 1.12020标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定起草。 某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由中国药理学会药物基因组学专业委员会提出。 本文件由中国药理学会归口。 本文件起草单
3、位:上海交通大学Bio-X研究院、复旦大学生物医学研究院、中南大学湘雅医院、复旦大学附属中山医院、中山大学孙逸仙纪念医院、复旦大学药学院、西北大学国家微检测工程技术研究中心、上海中医药大学交叉科学研究院、北京大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中山大学药学院、上海交通大学附属第六人民医院、复旦大学生命科学学院、上海市临床检验中心、复旦大学附属华山医院、武汉大学附属同仁医院、上海市精神卫生中心、四川大学华西医院、北京大学第六医院、广东省人民医院。 本文件主要起草人:秦胜营、邢清和、贺林、周宏灏、葛均波、宋尔卫、蔡卫民、陈超、陈红专、崔一民、黄国英、黄民、李华、刘丽梅、石乐明、王华梁、王会娟、王坚
4、、吴金虎、伍俊妍、徐一峰、许恒、岳伟华、张伟、钟诗龙。 引言随着药物基因组学的快速发展和个体化用药基因检测的推广应用,个体化用药相关遗传咨询工作 在日常诊疗中的重要性日益突出,也是临床药师参与合理用药的一个重要抓手。然而,目前国内尚缺少适用于个体化用药遗传咨询的统一规范和指南,这显著影响了药物反应相关基因检测结果的准确解读 及其对临床个体化用药的有效指导。因此,迫切需要建立个体化用药遗传咨询相关指南,用于促进和规范药物反应相关基因检测在临床实践中的应用,提高临床诊疗的安全性、有效性、经济性以及依从性。 本文件拟通过对现有药物基因组学研究证据进行归纳和整理,建立药物反应相关基因变异分类系统,定义
5、药物反应相关基因变异等级划分标准和评价体系,最终制定具有规范性、综合性和针对性的个体化用药遗传咨询指南,以期促进和规范药物反应相关基因检测在临床实践中的应用。 本文件的制定参考依据为已获得重复验证的药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx)研究成果,有些新发现的个体化用药相关遗传标记因证据尚不够充分而没有被写入。 本文件所涉及的绝大部分遗传位点属于对药物反应有重要影响的关键基因,其他遗传位点和非遗传因素也可能对药物反应有一定影响,因此PGx注释的含义为预测的发生概率或推荐的剂量范围,且本文件所阐述的是个体化用药的一般原则,因此,相关专业人员应基于专业和患者具体情况参考使用本文件。
6、 个体化用药遗传咨询指南重要提示:遵循本文件可提高治疗成功的概率,但不能确保满意的医疗结局。1 范围本文件提供了药物反应相关基因、常用数据库和个体化用药遗传咨询的内容和要求。本文件适用于指导个体化用药的遗传咨询工作。 2 规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。 3 术语和定义本文件没有需要界定的术语和定义。 4 符号下列符号适用于本文件。PGx:药物基因组学。PCR:聚合酶链式反应。 5 药物反应相关基因 定义药物进入机体后,经过药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等的共同作用,实现药物代谢动力学和药效动力学过程。代谢酶、转运体和靶点蛋白等是影响药效的重要因素,它们的编码基因被称为药物反应相
7、关基因。 检测技术5.2.1 基因检测是对血液及其他体液、组织或细胞等来源的遗传物质进行检测的过程,一般需经过核酸提取、基因扩增等步骤,通过特定设备对受试者的核酸分子信息进行检测,获取相关基因的类型、状态及功能。 5.2.2 常用的药物反应相关基因检测技术包括: 一代测序技术(桑格-库森法); 二代测序技术; 实时荧光 PCR 技术; 等位基因特异性 PCR; 基因芯片技术; 荧光原位杂交技术; 焦磷酸测序技术; 核酸质谱技术; 数字 PCR。 5.2.3 常用检测技术的特点和应用范围见表 1。表1序号 检测技术 优点 局限性 1 一代测序 重复性和准确性好,读长较长 灵敏度较低,通量低,操作
8、较复杂,不适用活检或细胞学样本 2 二代测序 通量高,适用多水平多基因复杂检测 灵敏度一般,操作较复杂 3 实时荧光PCR 特异性好,灵敏度高,操作简单 通量一般 4 等位基因特异性PCR 灵敏度高,操作简便,成本较低 通量较低,假阳性率较高 5 基因芯片 通量高,适用定制检测项目 操作较复杂 6 荧光原位杂交 特异性好,灵敏度高,适用大片段变异检测 通量低,成本较高 7 焦磷酸测序 重复性和准确性好,通量较高,适用甲基化检测 读长较短,灵敏度一般,不适用活检或细胞学样本 8 核酸质谱 检测位点设计和通量灵活 操作较复杂,设备成本较高 9 数字PCR 特异性好,灵敏度高,适用绝对定量目标序列
9、通量较低 5.2.4 药物反应相关基因检测对样本要求见表 2。 表2序号 样本类型 DNA检测保存条件 RNA检测保存条件 特点 1 全血 2 8 (72 h) 或-20 冷冻保存 2 8 (4 h) 或-70 冷冻保存 常规检查采集全血可获取,和现有平台兼容性好。 2 血浆 2 8 (72 h) 或-20 冷冻保存 全血采样并分离后 2 8 (4 h)或-70 冷冻保存 提取游离核酸可进行肿瘤体细胞变异检测。 3 干血斑 常温保存 不适用 易运输和保存。 4 唾液 常温保存 置于RNA稳定剂中常温保存 可无创获取,易保存。 5 口腔拭子 常温保存 置于RNA稳定剂中常温保存 可无创获取,易运
10、输和保存。 6 新鲜组织 液氮冷冻后 2 8 (24 h)或-20 冷冻保存 液氮冷冻或置于稳定剂中-70 冷冻保存 可进行肿瘤体细胞变异检测。 7 石蜡包埋组织 常温或2 8 保存 不适用 可进行肿瘤体细胞变异检测,易运输和保存。 5.2.5 个体化用药基因检测规范化操作可参考肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)和药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)等。 基因类别根据药物反应相关基因的变异特点、规律和研究模式,综合分析和参考药物反应相关基因数据库分类方法及同类指南,将药物反应相关基因分成二类: 类,生物学证据充分的药物反应相关基因; 类,生物学证据尚不充分的药物反应相关基因。 证据
11、等级PGx的证据等级分为二类: A 类,来源于大规模或中等规模人群研究且经过独立人群重复验证; B 类,研究证据尚不充分或相矛盾,包括: 独立人群重复验证缺乏一致性; 未经过独立人群重复验证; 研究结论相矛盾; 来源于病例报道或体外实验。 基因等级根据药物反应相关基因类别和证据等级,定义药物反应相关基因等级如下: 已明确的药物反应相关基因(,A); 有强证据支持的药物反应相关基因(,A); 有一般证据支持的药物反应相关基因(,B); 缺乏充分证据支持的药物反应相关基因(,B)。 注:国际权威机构和药物相关基因数据库关于药物反应相关基因的等级分类划分参考附录A。 功能分类5.6.1 划分原则将药
12、物反应相关基因等级与数据库药物反应相关基因分类相结合,突出有充分证据支持的药物反应相关基因,经过综合分析后进行药物反应相关基因的功能分类,划分为药物疗效相关基因和药物不良反应相关基因。 5.6.2 药物疗效相关基因5.6.2.1 药物进入体内与相关的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等相互作用,完成药物代谢动力学和药物效应动力学过程。 5.6.2.2 药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等编码基因变异均可能导致患者出现非典型药物反应,此时应对常规用药方案进行相应修正,以提高药物治疗的安全性和有效性。 5.6.2.3 常见药物疗效相关基因的个体化用药信息见附录 B。 5.6.3 药物不良反应相
13、关基因5.6.3.1 药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。 5.6.3.2 在用药前,应检测患者的药物不良反应相关基因,以明确个体的药物不良反应的发生风险, 从而合理制定治疗方案,有效减少或减轻药物不良反应的发生或发展。 5.6.3.3 常见药物不良反应相关基因的个体化用药信息见附录 C。 6 个体化用药遗传咨询 个体化用药遗传咨询关系图在临床实践中,临床医师、临床药师和遗传咨询师分别围绕患者相关治疗方案、用药方案、遗传咨询方案形成“三联系统”,共同服务于患者及其家庭,见图1。 图1 个体化用药遗传咨询目的根据药物反应相关基因等级及临床药物应用推荐标准,由遗
14、传咨询专业人员依据遗传咨询伦理,遵循自愿、尊重患者隐私和保密原则,向临床医师和患者提供个体化用药遗传咨询服务,并为每一位咨询者提供规范化的个体化用药遗传咨询报告。 PGx 检测前咨询6.3.1 根据患者的临床诊断结果,采集和分析患者的详细临床资料;依据患者人口学特征(如种族、年龄、性别、体质量等)和疾病史及用药史(见表3),确定用药类别及其相关个体化用药基因检测方案。如患者已用药且未进行 PGx 检测但出现了耐药、不良反应等现象,咨询师也应及时指导患者进行必要的基因检测。 表3人群特征 药物作用特点 种族 药物反应相关基因的基因变异类型和基因变异频率存在明显种族差异,进而导致相关药物反应出现种
15、族差异。在临床实践中,不能简单地把某一种族的研究结果外推到其他种族,这存在很大的不确定性和潜在风险。 新生儿 新生儿肝脏发育不成熟,药物代谢能力较弱,易导致药物在体内蓄积,如: 氯霉素可引起灰婴综合征; 磺胺类药、维生素 K 等可引起高胆红素血症。 新生儿肾脏功能发育不全,药物排泄缓慢,故在应用庆大霉素、巴比妥等药物时,应注意用量并检测药物浓度。 新生儿皮肤薄,皮肤局部用药吸收率相对较高,可能增加药物中毒的潜在风险。 婴幼儿 婴幼儿神经系统发育尚未完善,某些药物易通过血-脑屏障引起中枢神经系统症状,用药时应特别慎重,如: 吗啡、哌替啶(杜冷丁)等药物容易引起呼吸中枢抑制,一般不宜使用; 对苯巴
16、比妥、水合氯醛等镇静药,敏感性较低,耐受性较大,需注意适量使用。 儿童 儿童机体尚未发育成熟,对药物的反应与成人有所不同,如: 对镇静药、阿托品、磺胺类药、激素等耐受性较强; 对水、电解质的调节能力差,使用影响水、电解质代谢和酸碱平衡的药物较成人更易发生紊乱; 对酸碱类药物较易发生酸、碱失衡,使用利尿药较易引起低血钾。 四环素类可使牙釉质发育不良,牙齿发黄,因此处于混合牙列期前的儿童慎用。 老年人老年人肝肾功能大多随年龄增长而自然衰退,故药物清除率逐年下降,各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长,如: 地西泮相比常人的 20 h24 h 延长 4 倍; 氨基糖苷类抗生素延长 2 倍以上。 药物效
17、应动力学方面,老年人对许多药物反应特别敏感,如: 中枢神经药物易致精神错乱; 心血管药易致血压下降及心律失常; 非甾体抗炎药易致胃肠出血; M 胆碱受体阻断药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等。 男性 男性一般体质量大于女性,肌肉比例较女性多,使用相同药量时男女在药物代谢和清除率上可能存在差异,如男性对醋氨酚及阿司匹林的清除率分别高于女性40 %及60 %。 女性月经期 女性月经期失血使得部分药物代谢和清除加快,导致月经期药物疗效减弱,如苯妥英、氨茶碱、红霉素、甲泼尼龙、安替比林等,故应适当加大药物剂量或使用其他替换药物。 女性月经期服用峻泻药和抗凝药易致盆腔充血、月经增多,应暂停使用。 女性
18、妊期 已知的致畸药物,如锂盐、乙醇、华法林、苯妥英及性激素等,在妊早期胎儿器官发育期内应严格禁用。 由于胎盘对药物的屏障作用有限,在妊晚期应考虑药物通过胎盘对胎儿发育的影响。 应注意孕妇本身对药物反应的特殊情况,如产前应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。 表 3(续)人群特征 药物作用特点 女性哺乳期 药物经乳汁排泄是哺乳期女性所特有的药物排泄途径,一方面可导致某些药物血药浓度下降,另一方面乳汁中的药物可能对乳儿产生不良影响。脂溶性高的药物易分布到乳汁中,但母乳中分布的药量不会超过母体摄取量的1 %2 %,如: 地西泮脂溶性较强,可分布到乳汁中,哺乳期女性应避免使用; 由于乳汁的 pH 比
19、母体血浆 pH 值低,碱性药物如红霉素易分布到乳汁中,而酸性药物如青霉素 G、磺胺类药则不易进入到乳汁中; 蛋白结合率高的药物不易分布到乳汁中,如华法林具有较高的血浆蛋白结合率,因此较少进入乳汁。 体质量异常 体质量较轻的情况下,血浆蛋白含量较低,从而影响药物分布和与血浆蛋白结合量,使血药浓度及血中游离药物浓度较高。 由于肝药酶活性较低,甘氨酸、半胱氨酸与药物结合能力低下,体质量较轻的患者对药物反应较为敏感。 基础疾病 震颤麻痹、胃溃疡、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间延长,会延缓口服药的吸收。甲状腺功能亢进、焦虑及疱疹性皮炎时胃排空时间缩短,肠蠕动加速,会加快药物的吸收。 心功能不全或
20、休克等疾病导致血循环不畅,口服、皮下或肌肉注射药物吸收减慢,从而降低药物疗效。 血循环障碍得到纠正后,储积在给药部位的药物被大量吸收,应注意发生中毒风险。 联合用药 药物间的协同作用可增强药物疗效、减少用药剂量、降低相关不良反应的发生风险,药理学作用存在互补性的联合用药可以减轻药物副反应,但不合理的联合用药可因药物代谢动力学和药物效应动力学等方面的相互作用而产生不良后果。 生活方式 生活方式(如吸烟、饮酒、饮食、体育锻炼等)对药物反应具有不同程度的影响。在2型糖尿病等慢性疾病的治疗过程中,除基本的药物治疗外,还应配合健康的生活方式(如清淡饮食、适当的体育锻炼等),可增强药物疗效,促进康复或减轻
21、症状。 6.3.2 在 PGx 检测前,应确认患者是否已做过待测基因胚系变异检测。已进行检测且结果准确有效的, 不宜重复测定; 6.3.3 在 PGx 检测前,应与服务对象或相关方进行沟通,告知如下事项: 检测目的、临床意义、检测具体项目、检测机构和费用; 检测方法可能存在的局限性及解决方法; PGx 结果报告前的替代用药方案。 6.3.4 在 PGx 检测前,应与服务对象或相关方签署知情同意书。 PGx 检测后咨询6.4.1 检测后咨询主要是对基因检测报告进行解读,为个体化用药选择及药物剂量调整提供相关的建议和指导。 6.4.2 检测后咨询内容主要包括: 解释基因检测结果; 遗传咨询师、临床
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