阿托伐他汀钙的合成研究.pdf
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1、化学与生物工程 ,V o l N o w w w h x y s w g c c o m C h e m i s t r y&B i o e n g i n e e r i n g 基金项目:绿色化工过程教育部重点实验室开放基金项目(G C P )收稿日期:作者简介:王珣(),女,四川资阳人,硕士研究生,研究方向:药物合成,E m a i l:w i t w x c o m;通讯作者:肖艳华,副教授,E m a i l:x i a o y h w i t e d u c n.D O I:/j i s s n 王珣,张耀光,丁利红,等阿托伐他汀钙的合成研究J化学与生物工程,():,WANGX,Z
2、 HA N GYG,D I N GLH,e t a l S y n t h e s i so fA t o r v a s t a t i nc a l c i u mJ C h e m i s t r y&B i o e n g i n e e r i n g,():,阿托伐他汀钙的合成研究王珣,张耀光,丁利红,杜如阳,肖艳华(武汉工程大学化工与制药学院 绿色化工过程教育部重点实验室湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,湖北 武汉 )摘要:以(氟苯基)甲基 苯基,己二酮()、(R c i s)氨乙基,二甲基,二氧戊环己酸叔丁酯()为起始原料,经帕尔克诺尔(P a a l K n o r
3、r)反应得到多取代的吡咯环化合物 (R,R)(氟苯基)异丙基 苯基 H吡咯 (,二甲基,二氧代环氧己烷)己酸叔丁酯(),再与苯异氰酸酯反应得到化合物 (R,R)(氟苯基)异丙基 苯胺甲酰基 苯基 H吡咯 (,二甲基,二氧代环氧己烷)己酸叔丁酯(),化合物在酸性条件下脱异丙酮基,并在碱性条件下水解后与醋酸钙成盐得到阿托伐他汀钙(),步反应总收率 .经HNMR鉴定,各中间体、产物与目标物均一致.关键词:阿托伐他汀钙;羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂;合成;优化中图分类号:T Q S y n t h e s i so fA t o r v a s t a t i nC a l c i u mWA N
4、GX u n,Z H A N GY a o g u a n g,D I N GL i h o n g,D UR u y a n g,X I A OY a n h u a(H u b e iK e yL a b o r a t o r yo fN o v e lR e a c t o ra n dG r e e nC h e m i c a lT e c h n o l o g y,K e yL a b o r a t o r yo fG r e e nC h e m i c a lP r o c e s s o fM i n i s t r yo fE d u c a t i o n,S c
5、h o o l o fC h e m i c a lE n g i n e e r i n ga n dP h a r m a c y,W u h a nI n s t i t u t eo fT e c h n o l o g y,W u h a n ,C h i n a)A b s t r a c t:T a k i n g(f l u o r o p h e n y l)m e t h y l p h e n y l ,h e x a n e d i o n e()a n d(R c i s)a m i n o e t h y l ,d i m e t h y l ,d i o x o
6、p e n t y c l o t e r t b u t y l c a p r o a t e()a ss t a r t i n gm a t e r i a l s,w ef i r s t l yo b t a i n e dp o l y s u b s t i t u t e dp y r r o l er i n gc o m p o u n d(R,R)(f l u o r o p h e n y l)i s o p r o p y l p h e n y l H p y r r o l e)(,d i m e t h y l ,d i o x oh e x a n eo x
7、 i d e)t e r t b u t y l e s t e r()b yP a a l K n o r r r e a c t i o n,a n dt h e no b t a i n e dc o m p o u n d(R,R)(f l u o r o p h e n y l)i s o p r o p y l a n i l a m o y l p h e n y l H p y r r o l e)(,d i m e t h y l ,d i o x o e p o x y h e x a n e)t e r tb u t y l e s t e r()t h r o u g
8、ht h er e a c t i o no fc o m p o u n d w i t hp h e n y l i s o c y a n a t e F i n a l l y,w eo b t a i n e dA t o r v a s t a t i nc a l c i u m()a f t e r t h e r e m o v a l o f i s o p r o p y l o f c o m p o u n du n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s,h y d r o l y s i su n d e r a l k a l
9、 i n e c o n d i t i o n s,a n ds a l t f o r m a t i o nw i t hc a l c i u ma c e t a t e T h e t o t a l y i e l do f t h e r e s t e pr e a c t i o n i s A l l t h e i n t e r m e d i a t e sa n dt h ep r o d u c t a r ec o n s i s t e n tw i t ht h e t a r g e t c o m p o u n d sb yHNMRi d e n t
10、 i f i c a t i o n K e y w o r d s:A t o r v a s t a t i nc a l c i u m;h y d r o x y m e t h y l g l u t a r y l C o Ar e d u c t a s e i n h i b i t o r;s y n t h e s i s;o p t i m i z a t i o n阿托伐他汀钙(A t o r v a s t a t i nc a l c i u m),化学名为(R,R)(氟苯基),二羟基 (甲基乙基)苯基 苯胺基酰基 H吡咯 庚酸钙盐,商品名为立普妥(L i p i
11、t o r),是由华纳兰伯特(现并入美国辉瑞公司)研制的一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG C o A),年 由 美 国F D A批 准 在 英 国 上王珣,等:阿托伐他汀钙的合成研究/年第期 市.阿托伐他汀钙可降低血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇水平,通过抑制血浆中胆固醇的合成从而达到降血酯的作用,用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症.阿托伐他汀钙的合成方法较多 ,传统方法大多使用,二羰基化合物与,二羟基庚酸片段成环,由于位碳上甲酰苯胺基位阻较大导致该步骤收率很低,原料浪费较大.鉴于此,作者以(氟苯基)甲基 苯基,己二酮()、(R c i s)氨乙基,二甲基,二氧戊环己酸叔丁酯()为起
12、始原料,经帕尔克诺尔(P a a l K n o r r)反应得到多取代的吡咯环化合物 (R,R)(氟苯基)异丙基 苯基 H吡咯 (,二甲基,二氧代环氧己烷)己酸叔丁酯(),再与苯异氰酸酯经加成反应得到化合物 (R,R)(氟苯基)异丙基 苯胺甲酰基 苯基 H吡咯 (,二甲基,二氧代环氧己烷)己酸叔丁酯(),化合物在酸性条件下脱异丙基,并在碱性条件下水解后与醋酸钙成盐得到阿托伐他汀钙(),合成路线如图所示.H2NOOOO+OOCOOHNOOOOFNCONOOOOFOHNHCl CH3OHNOHOHOHOFOHNNO-OHOHOOHNCa2+F2FNaOH Ca(CH3COO)2,图阿托伐他汀钙的
13、合成路线F i g S y n t h e t i cr o u t eo fA t o r v a s t a t i nc a l c i u m实验 试剂与仪器特戊酸(纯度)、(R c i s)氨乙基,二甲基,二氧戊环己酸叔丁酯(纯度),上海皓鸿生物医药科技 有限公司;无 水三氯化铝(纯度),武汉格奥化学技术有限公司;苯异氰酸酯;其它试剂均为市售分析纯.F A 型电子天平,Z F D型暗箱式紫外分析仪,DHG A型电热恒温鼓风干燥箱,D F S型集热式恒温加 热磁力搅 拌 器,型 磁 力 搅 拌 器,D L S B L/型低温冷却液循环泵,S H Z D()型循环水式真空泵,R E AA
14、型旋转蒸发器.阿托伐他汀钙的合成与表征 (R,R)(氟苯基)异丙基 苯基H吡咯 (,二甲基,二氧代环氧己烷)己酸叔丁酯()的合成依次向三口烧瓶中加入(氟苯基)甲基 苯基,己二酮()g(m o l,e q)、甲苯m L、四氢呋喃m L、正庚烷 m L、特戊酸 g(m o l,e q)和(R c i s)氨乙基,二甲 基,二 氧 戊 环己 酸 叔 丁 酯()g(m o l,e q),在回流条件下搅拌反应 h;T L C检测化合物完全反应后冷却至室温,减压回收溶剂,剩余物用水分散后用乙酸乙酯萃取,有机相经无水硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩,得到黄色油状液体 g,收率 .HNMR(C D C l/TM S
15、),:(s,H),(s,H),(s,H),(m,H),(m,H),(s,H),(s,H),(s,H),(s,H),(s,H),(s,H),(m,H),(m,H),(m,H);M S(E S I),m/z:M,MN a.通过与文献数据比对,证明化合物成功合成.(R,R)(氟苯基)异丙基 苯胺甲酰基 苯基 H吡咯 (,二甲基,二氧代王珣,等:阿托伐他汀钙的合成研究/年第期 环氧己烷)己酸叔丁酯()的合成依次向三口烧瓶中加入无水三 氯化铝 g(m o l,e q)和 二 氯 甲 烷 m L,降 温 至,搅拌,通过恒压漏斗加入苯异氰酸酯 g(m o l,e q),h内滴加完毕;再加入化合物(g,m o
16、 l,e q)的二氯甲烷溶液 m L,h内滴加完毕,继续搅拌反应h;T L C检测化合物完全反应后,加水淬灭反应,用饱和食盐水萃取反应液,有机相用无水硫酸钠干燥后过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到油状液体,用异丙醚正庚烷(,体积比)结晶,得 到 白 色 固 体 g,收 率 .HNMR(C D C l/TM S),:(s,H),(s,H),(s,H),(m,H),(m,H),(s,H),(s,H),(s,H),(s,H),(s,H),(m,H),(m,H),(m,H),(m,H),(m,H),(s,H).通过与文献数据比对,证明化合物成功合成.阿托伐他汀钙()的合成依次 向 圆 底 烧 瓶 中 加 入
17、 化 合 物 g(m o l,e q)、甲醇 m L、m o lLHC l溶液 m L,室温下搅拌反应h;T L C检测化合物脱异 丙 基 反 应 完 全 后,缓 慢 滴 加 质 量 浓 度 的N a OH溶液,调节反应液p H值至 左右,加热至,继续搅拌反应h完成酯水解;将反应液缓慢加入另一含有醋酸钙 g(m o l,e q)的反应瓶中,室温搅拌反应h;过滤,用蒸馏水洗涤固体,真空干 燥,得 到 白 色 固 体 g,收 率 .HNMR(C D C l/TM S),:(m,H),(m,H),(m,H),(m,H),(m,H),(s,H),(s,H),(s,H),(m,H),(m,H),(m,H
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