Gremlin-1在前列腺癌中的作用研究进展.pdf
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1、老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4impr o v in g c er ebr o v a sc u l a r f u n c t io n J.Sc i Tr a n sl Med,2021,13(581):ea bd 7522.48 Ch en X,Do n g GY,Wa n g LX.High-f r equ en c y t r a n sc r a n ia l ma gn et ic st imu l a t io n pr o t ec t s APP/PS1 mic e
2、 a ga in st Al zh eimer s d isea se pr o gr ess by r ed u c in g APOE a n d en h a n c in g a u t o ph a gy J.Br a in Beh a v,2020,10(8):e01740.49 Lit v in c h u k A,Hu y n h TV,Sh i Y,et al.Apo l ipo pr o t ein E4 r ed u c t io n w it h a n t isen se o l igo n u c l eo t id es d ec r ea ses n eu r
3、o d egen era t io n in a t a u o pa t h y mo d el J.An n Neu r o l,2021,89(5):952-966.50 Abd el h a mid M,Ju n g CG,Zh o u CY,et al.Diet a r y l a c t o f er r in su ppl emen t a t io n pr ev en t s memo r y impa ir men t a n d r ed u c es a my-l o id-P Gen er a t io n in J20 mic e J.J Al zh eimer s
4、 Dis,2020,74(1):245-259.(收稿日期:2022-12-20)(本文编辑:邓春光)Gremlin-1在前列腺癌中的作用研究进展张旭泓蔦崔心刚彳1.中国医科大学,辽宁沈阳110122;2.上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科,上海200092关键词前列腺癌;骨形态发生蛋白;成纤维细胞生长因子受体前列腺癌(pr o st a t ic c a n c er,PCa)是老年男性最常见的 生殖系统恶性肿瘤之一。前列腺癌在2023年美国预计出 现的癌症病人的罹患率中位列第一位,达到29%。PCa 的死亡病例数在中国2020年男性癌症死亡病例中位列第 七,达到5万人。在中国,PCa在
5、整个社会的癌症负担 中所占比例仍较低,但随着人口老龄化进展和早期诊疗技 术发展,其所带来的社会医疗卫生负担将不容小觑。前列 腺癌在中国有详细数据统计的28种癌症的DAILY发生率 中的排名在逐年上升。由于老年PCa患者多伴有基础 疾病或癌细胞转移,基于药物和手术的雄激素剥夺治疗(a n d r o gen d epr iv a t io n t h er a py,ADT)在处理老年患者的晚 期前列腺恶性肿瘤的过程中得到了广泛的应用,治疗初 期,多数患者对去势治疗表现出极高的敏感性。然而,几 乎所有的患者在治疗后的1824个月后逐渐丧失了对各 类去势治疗的敏感性,进展为去势抵抗性前列腺癌(me
6、t ast a t ic c a st r a t io nr esist a n t pr o st a t e c a n c er,mCRPC)67 o 也 同第一类抗雄激素药物一样拥有极好的初期疗效和几乎 百分百的复发概率,且复发来得更加迅速剧。有多个研究 表明,接受ADT治疗和最大限度雄激素阻断(ma x ima l a nd r o gen bl o c k a d e,MAB)的老年患者出现了不同程度的认 知障碍w切。针对去势抵抗性前列腺癌的有效靶点仍然没 有被确认。当前,寻找前列腺癌经去势治疗后高复发率的 分子机制,寻找有效的靶点并加以利用是迫在眉睫的,是 通信作者:崔心刚,电
7、子信箱:c u ix in ga n g 163.c o m 针对CRPC的主要临床目标。因此,寻找前列腺癌经去势 治疗后高复发率的分子机制,确认有效的干预靶点,是当 前泌尿外科医师面临的重要挑战之一。1 Gremlin-1 的概述Gr eml in-1 是骨形态发生蛋白(bo n e mo r ph o gen et ic pr ot ein s,BMPs)家族中的一员,可特异性结合BMP以精确控 制BMP的浓度梯度,同时有效激动血管内皮生长因子2受 体(v a sc u l a r en d o t h el ia l gr o w t h f a c t o r r ec ept o r
8、 2,VEGFR2),属于转化生长因子 P(t r a n sf a r min g gr o w t h f a c t o r bet a,TGF-0)超家族中的一员a。最早在1998年由Hsu等在非洲爪蟾的神经曙中分离 出编码Gr eml in的基因,随后发现其基因与人类的Gr eml in 基因高度同源问。Gr eml in基因编码的蛋白有3种形式,分别为 Gr eml in l(GREM1)、Gr eml in 2(GREM2)和 Gr em-Hn 3(GREM3)o Gr eml in蛋白主要以分泌型和细胞相关型 两种形式存在于内质网、高尔基体和细胞外表面,其C端 包含一个高度保守
9、富含半胱氨酸的重复区域,称为半胱氨 酸结,被TGF-P超家族、血小板源生长因子、神经生长因子 和一些其他分泌蛋白所共享;N端包含多个可以被糖基化 和磷酸化特异性修饰的位点。本文主要讨论的是Gr eml in家族中的Gr eml in-10人类 的Gr eml in-1基因(即IHG-2)被定位于15ql 3ql 5区 852 老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4域“切。在生理情况下,有大量实验表明Gr eml in-1可以 通过阻断BMP相关信号通路的激活,从而对动物胚胎的 肢体发育过程和
10、损伤修复发挥关键的调控作用旳。在存 在肢体畸形的基因突变小鼠的肢体胚芽中可以观测到 Gr eml in-1的缺乏,同样的情况也可以在其他畸形的动物胚 胎组织如肺、肾门观测到”。Gr eml in-1的表达在大脑皮 质的端脑背侧部和间脑腹侧部、脑脊髓膜和视神经的分化 过程中起着一定的作用“旳。在病理情况下,有研究表明 Gr eml in-1在糖尿病肾病、肿瘤、肝硬化、多囊卵巢、先天胆 道闭锁的病理生理过程中发挥作用眇勿。本文将着重论述Gr eml in-1在前列腺癌进展为CRPC 过程中所起到的作用及相关分子机制,并进一步展望具有 实用价值的潜在治疗靶点。2 Gremlin-1与BMP相关的信号
11、通路针对Gr eml in-1作为BMP的拮抗剂所做的研究已持 续二十余年,其拮抗BMPs的相关实验和假说非常丰富,始 终无法完全解释PCa进展为CRPC过程中其表达水平逐 渐升高的现象以及其所扮演的角色,以下将简述目前有 关Gr eml in-1作用于BMP相关信号通路的研究进展。2.1 BMP相关信号通路与前列腺癌 骨形态发生蛋白 是转化生长因子B(TGF-B)家族中的一员,是一种分泌型 的糖蛋白。在生理情况下,BMPs可以参与调节胚胎的发育和器 官形成皿);在病理情况下,多种癌症的发生发展过程中都 可以观察到BMPs相关通路的显著活化。各种BMP配体 可以对PCa肿瘤发生产生不同的生物学
12、影响3殉。BMPs 不仅能够在成骨细胞中被合成,也可以在前列腺癌细胞中 被合成并分泌0,BMPs相关的信号传导通路参与调节前 列腺癌细胞的增殖和凋亡,对肿瘤组织的生长速度起重要 作用。在一些PCa病例中,高表达的BMP-6已被证明可以 促进肿瘤细胞的迁移和侵袭,并刺激PCa生长和对雄激素 受体(AR)拮抗剂的抵抗力28 29;BMP4相关的信号通路 则被证明可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)相关基因的 表达,从而降低肿瘤组织中新生毛细血管的内皮细胞稳定 性,阻碍肿瘤组织的生长;BMP-7可以通过多种方式抑 制肿瘤组织的生长,有研究发现BMP-7质粒转染后的肿瘤 细胞的增殖能力和迁移能力出现了
13、显著的下降莎;BMP-7还可以影响2种肿瘤相关性巨噬细胞的活性,即M1-TAM(经典活化型巨噬细胞)和M2-TAM(交替活化型巨 噬细胞),其中M1-TAM会随着肿瘤的进展向M2-TAM极 化,后者具有促进肿瘤细胞增殖的能力;此外BMP-7还具 有促进树突状细胞(DC)成熟,激活相关的T细胞免疫攻 击肿瘤细胞的能力図。根据各类研究的结论,BMP-2在 肿瘤组织的发生发展过程中表现出了截然不同的作用,在 部分研究中BMP-2表现抑制细胞异型性的产生并阻碍已 经异性增生的细胞的生长的作用抑,在另一些研究中 BMP-2表现促进肿瘤组织新生血管形成从而加速其生长 浸润和转移的作用,由此研究者提出BMP
14、-2具有抑制 早期癌症的产生和促进已有癌症扩散的综合效应河o2.2 Gr eml in-1拮抗BMP相关信号通路的机制 BMP-2,4,7经实验确认可以被Gr eml in-1所拮抗陶,Gr em-l in-1通过与BMP-2,4,7形成非共价键特异性结合,形成 异二聚体,阻断了 BMPs与其相应受体结合,拮抗了 BMP-2,4,7相关的信号通路3。由BMP-2,4,7介导的抑癌 作用因此被拮抗,从而促进PCa的发展阿。3 GremMn-1与FGFR相关的信号通路如前文所述,前列腺癌的去势抵抗是当前决定前列腺 癌雄激素剥夺治疗预后关键的因素,在最新研究中,Gr em-Hn-1激活FGFR1/M
15、EK/ERK信号通路的发现为前列腺癌 去势抵抗的产生提供了病理生理学依据如O3.1 FGFR1-MAPK与前列腺癌 MAPK信号通路(丝裂 原活化蛋白激酶相关通路)主要包括细胞外信号调节激酶(ERK)、应激活化蛋白激酶(SAPK)、c-Ju n氨基末端激酶(JNK)、p38、BMK1等亚族组成的数条存在相互作用的 信号转导通路皿切,各信号通路以ERK为核心,调节细胞 的增殖和分化进程。正常情况下,MAPK家族中的各 个亚族在数量上保持动态平衡,从而细胞的增殖和凋亡 维持相对动态平衡,而一旦相关的基因的表达被改变,随 着基因学变化的累积,正常组织细胞便可能发生癌变。1999年在Gio el i
16、D等对不同分期的前列腺癌标本 进行免疫组化研究的过程中发现,MAPK的活性随着 Gl ea so n s分级和临床分期的增加而增加,这种情况在前列 腺癌的早期发生和晚期进展过程中均有发现。同一个患 者在接受ADT治疗后,MAPK信号通路的活性会发生明 显的变化,这些临床证据都体现了 MAPK信号传导通路和 ADT治疗相关。在同一群研究者对同一个标本的癌旁组 织进行取材的过程中也发现,MAPK的活性在癌旁组织中 的表达水平远低于肿瘤上皮细胞本身,这也暗示了前列腺 癌肿瘤组织的异常增殖与MAPK信号通路的异常激活 有关。研究者在前列腺相关体内实验中发现,随着肿瘤的进 展,各个信号通路的活化程度也会
17、发生不同的变化。在高 级别前列腺上皮内瘤变组织中p38、JNK、ERK和MKP-1 的表达均增加,前三者和后者的活性呈负相关,随着肿瘤 的进展,p38的表达水平显著提高,这种平衡逐渐被打 破切o同样的情况也在Mga i-Ga l l u zzi等对前列腺高级上 皮内瘤变的标本免疫组化研究中被观测到1。综上,Gr eml in-1在前列腺癌组织中的表达水平与 853 老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4MAPK通路相关蛋白的活性存在某种联系,从而促进接受 ADT治疗患者的肿瘤组织异常增殖。Pa
18、 o l a等阙在由人类 和小鼠PCa细胞组成的集成平台上验证了 pemiga t in ib(种FDA批准的FGFR抑制剂)上导致了 PCa细胞的胞内应 激和细胞死亡,并预防了 TRAMP小鼠的CRPC复发。该试 验进一步验证了 FGFR抑制剂在老年PCa患者预防CRPC 复发的前景。3.2 Gr eml in-1是FGFR1的一种配体 2022年来自上海 交通大学的朱鹤/高维强团队通过对既往研究和临床数据 的分析,推断Gr eml in-1是一种潜在的成纤维细胞生长因 子受体 1(Fibr o bl a st Gr o w t h Fa c t o r Rec ept o r 1,FGFR
19、)的配 体。该团队通过等离子共振分析(Fo r t eBio),ELISA法等 验证了 Gr eml in-1可结合有FGFR1表位的细胞并使细胞中 与MAPK相关的蛋白激酶(如ERK1/2、MEK1/2)发生明 显磷酸化且产生累加效应。Gr eml in-1激活FGFR1-MAPK通路的发现拓展了原有Gr eml in-1作为BMP拮抗 剂影响肿瘤发生发展的主流观点。但Gr eml n-1与FGFR1 的结合位点还有待更多的实验进一步揭示,两者的结合方 式将有可能为PCa患者的治疗提供新的有效靶点。4 Gremlin-1 与 CRPC4.1 Gr eml in-1的表达受高雄激素作用的AR的
20、抑制 通 过对CRPC标本切片和具有神经内分泌特征的PCa标本 切片进行IHC染色,朱鹤等泗发现,与AR具有直接相关 性的前列腺特异性抗原(PSA)(是AR的经典下游靶标)染色强度较低时,可以发现Gr eml in-1的表达水平明显提 高。在经过对有关数据集的统计学分析后,可以得到 Gr eml in-1的表达水平与PCa组织中AR的表达水平呈负 相关。进一步的研究表明,在通过慢病毒等方法实现AR 上调的细胞中,Gr eml in-1的表达水平呈下降趋势。由此 可以得出在表达神经内分泌标志物或表达AR信号分子的 前列腺癌亚型中,Gr eml in-1的表达会受到雄激素受体(AR)的抑制。在另一
21、项实验中,研究者通过不同浓度二氢睾酮(DHT)处理的具有相同程度的AR表达水平的细胞,结果 发现需要较高的雄激素浓度(AR与KLK3基因结合所需 浓度的100倍)才能保持AR对Gr eml in-1相关基因的抑 制。实验也证明了 AR对Gr eml in-1表达水平的抑制依靠 的是结合了雄激素的AR发生的构象变化使AR募集至 Gr eml in-1相关基因从而控制其转录。综上,高雄激素作用的AR可对Gr eml in-1的表达起抑 制作用,揭示了临床早期PCa组织中Gr eml in-1的低表达,而ADT治疗过程中的低水平雄激素和肿瘤组织表达AR 程度的逐渐减低,促进了原本被抑制的Gr eml
22、 in-1相关基 因的转录,导致Gr eml in-1的表达水平逐渐提高。4.2 AR抑制解除与CRPC形成 在前列腺癌的发生发 展过程中,前列腺癌组织的增殖和抗凋亡潜能最初主要由 AR相关信号传导通路所促进,在经过ADT治疗后,患者 体内的雄激素水平和肿瘤细胞表面的AR活性显著降 低玛,癌组织的增殖减缓,同时原本受高AR表达水平和 高雄激素水平抑制的Gr eml in-1相关基因被逐渐激活表 达,癌组织中的Gr eml in-1浓度逐渐升高,激活FGFR1受体 通过MAPK等通路促进癌细胞的增殖,癌组织中血管的生 成等,通过拮抗BMP相关信号通路,阻碍了癌细胞的凋 亡,推动了接受ADT治疗的
23、前列腺癌进展为CRPC。综 上,AR对Gr eml in-1表达水平的抑制作用的解除在CRPC 的进展过程中起决定作用。Gr eml in-1的促癌作用促进了 AR相关信号通路被抑制的肿瘤组织的生长与浸润,未来 针对PCa的药物研究中可着重模拟与之类似的抑制作用。5总结与展望Gr eml in-1蛋白质通过激活FGFR1从而激活MAPK通 路促进前列腺肿瘤的发生发展,这一新机制的发现将有助 于研究人员针对FGFR1受体和Gr eml in-1蛋白之间的特异 性结合位点及FGFR1-MAPK通路中的下游因子研发靶向 药物,阻断这一信号转导通路对肿瘤组织生长的促进作 用。Gr eml in-1蛋白
24、的表达在前列腺癌进展早期受AR的 抑制,随着ADT治疗的过程,这一抑制作用被逐渐减弱,Gr eml in-1的高表达促进了肿瘤组织在失去雄激素支持后 的生长和侵袭,这一机制为PCa受ADT治疗后进展为 CRPC的临床现象提供了一种新的解释。针对Gr eml in-1 激活FGFR-MAPK通路过程为靶点的治疗方法在回避 ADT治疗损害老年患者认知能力的同时,可能会成为老年 CRPC患者提高预后的重要手段,而这需要的是更多的临 床研究和实验去进一步明确Gr eml in-1与CRPC形成的关 系和机制。参考文献1 Siegel RL,Mil l er KD,Wa gl e NS,et al.Ca
25、 n c er st a t ist ic s,2023 J.CA Ca n c er J Cl in,2023,73(1):1748.2 Su n g H,Fer l a y J,Siegel RL,et al.Gl o ba l c a n c er st a t ist ic s 2020:GLOBOCAN est ima t es o f in c id en c e a n d mo r t a l it y w o r l dw id e f o r 36 c a n c er s in 185 c o u n t r ies J.CA Ca n c er J Cl in,2021
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