新型1,3,4-噁二唑类化...物的设计、合成及杀细菌活性_杨佳欣.pdf
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1、农 药AGROCHEMICALS杨佳欣,朱晨,柯岩,等.新型1,3,4-二唑类化合物的设计、合成及杀细菌活性J.农药,2023,62(3):173-176.doi:10.16820/j.nyzz.2022.4002收稿日期:2022-08-28,修返日期:2022-10-28基金项目:南宁市科学研究与技术开发计划项目立项资助,重大科技专项(20201043);南宁市创新创业领军人才“邕江计划”创业项目(2020002-1)作者简介:杨佳欣(1998),女,新疆乌鲁木齐人,硕士,主要从事新农药创制与开发工作。E-mail:。通讯作者:张静(1985),男,陕西康安人,工程师,主要从事新农药创制与
2、开发工作。E-mail:zhang-。张立新(1966),男,辽宁锦州人,教授,主要从事农药、医药等功能分子的设计与开发。E-mail:。新型1,3,4-二唑类化合物的设计、合成及杀细菌活性杨佳欣1,朱 晨1,柯 岩1,张 静1,2,张立新1,2(1.沈阳化工大学 功能分子研究所,辽宁省绿色功能分子设计与开发重点实验室,沈阳市靶向农药重点实验室,沈阳 110142;2.广西思钺生物科技有限责任公司,南宁 530000)摘要:目的发现结构新颖的高效杀细菌剂。方法以取代苯甲酸为起始原料,采用活性亚结构拼接策略。结果设计、合成了一系列1,3,4-二唑类化合物,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。
3、初步的温室生物活性测试结果表明,化合物7d具有优异的杀细菌活性,在测试质量浓度为400 mg/L时,化合物7d对甜瓜果斑病的防效高达91.71%,优于对照药剂硫酸链霉素。结论化合物7d可作为先导化合物进行进一步研究。关键词:1,3,4-二唑类;杀细菌剂;合成;甜瓜果斑病中图分类号:TQ460.3文献标志码:A文章编号:1006-0413(2023)03-0173-04Design,synthesis and bactericidal activity of novel1,3,4-oxadiazole compoundsYANG Jia-xin1,ZHU Chen1,KE Yan1,ZHANG
4、Jing1,2,ZHANG Li-xin1,2(1.Institute of Functional Molecules,Shenyang University of Chemical Technology,Liaoning Key Laboratory ofGreen Functional Molecule Design and Development,Shenyang Key Laboratory of Targeted Pesticides,Shenyang 110142,China;2.Metisa Biotechnology Co.,Ltd.,Nanning 530000,China)
5、Abstract:Aims In order to discover novel bactericides with more effective activity.Methods A series of1,3,4-oxadiazole compounds were designed and synthesized on the principle of biologically active factor splicing usingsubstituted benzoic acid as the starting material.Results The structures were co
6、nfirmed by1H NMR and ESI-MS.Thepreliminary bioassay results in greenhouse showed that compound 7d had excellent bactericidal activity.At the testconcentration of 400 mg/L,the control effect of compound 7d on bacterial fruit blotch was as high as 91.71%,whichwas better than that of the control agent
7、streptomycin sulfate.Conclusions Compound 7d can be further studied as alead compound.Key words:1,3,4-oxadiazole;bactericide;synthesis;bacterial fruit blotch植物细菌性病害分布较广,绝大多数农作物都会发生一种或几种细菌性病害。病原细菌能干扰、破坏农作物的生理代谢功能,使植株组织坏死、腐烂、萎蔫和畸形,引起产量损失和品质下降,造成严重的经济损失1。使用化学药剂进行防治是最有效的手段之一,但目前国内已登记的防治细菌性病害的药剂相对较少,效果也不
8、理想2;另外,由于农户对植物细菌性病害缺乏认识,长期单一品种用药,从而导致病原细菌产生了严重的抗药性;同时大量用药也给环境造成了严重的污染。因此,研发出新型、高效、低毒、环保的杀细菌剂是十分迫切和必要的。1,3,4-恶二唑类化合物在化工领域具有广泛的用途。在医药领域,该类化合物具有优良的生物活性,如抗癌3-4、杀菌5、抗炎6、抗病毒7等。在农药领域,该类化合物可用作杀虫剂、除草剂等8-12。同时,1,3,4-恶二唑类化合物还可应用于植物细菌性病害的防治13,如Xu等14报道了一系列含1,3,4-恶二唑基团的化合物,对烟草青枯病有较好活性,Li等15报道了一系列对水稻白叶枯病和柑橘溃疡病有较好抑
9、菌活性的1,3,4-恶二唑类化合物,其中部分化合物活性甚至高于商品药噻唑酮。专利CN106916084中报道了一类丙二腈肟醚类化合物(见图1通式I),其中通式A结构为核心结构(R为氢或卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基等取代基),通式A所涉及的化合物对甜瓜果斑病、黄瓜细菌性角斑病、水稻细菌性条斑病和白叶枯病等细菌性病害均具有一定的防治效果16。为了发现结构新颖的高效杀细菌剂,本试验在化合物A骨架的基础上,采用活性亚结构拼接策略,创造性第62卷第3期2023年3月Vol.62,No.3Mar.2023农 药 AGROCHEMICALS第卷62地将具有广泛生物活性的1,3,4-恶二唑结构(片段B)插
10、入到通式A结构的亚甲基和苯环之间,从而设计、合成了一系列新型1,3,4-恶二唑类化合物,并对其进行了结构确证及温室生物活性测定试验。化合物设计思路见图1。1实验部分1.1仪器及试剂1.1.1仪器BRUKER Avance 600 MHz型核磁共振仪(CDCl3或DMSO为溶剂,瑞士Bruker公司);MP450型全自动熔点仪(济南市海能仪器股份有限公司);BUCHIR-100型旋转蒸发仪(巩义 市予华 仪器有 限责 任公司);Thermo TSQ质谱仪(赛默飞世尔科技公司);CHEETAH型中压快速纯化制备色谱(天津博纳艾杰尔科技有限公司)。1.1.2试剂取代苯甲酸,上海阿拉丁生化科技股份有限
11、公司;氯乙酰氯、丙二腈,上海麦克林生化科技有限公司;三氯氧磷,上海思言生物科技有限公司;浓硫酸、乙腈、乙酸、四氢呋喃,AR,天津市科密欧化学试剂有限公司;氯化钠、碳酸钠,AR,焦作市维联精细化工有限公司;乙醇、乙酸乙酯、石油醚,AR,国药集团化学试剂有限公司。1.2目标化合物的合成目标化合物7的合成路线见图2。图1目标化合物7的设计思路图2目标化合物7的合成路线1.2.1取代苯甲酸乙酯(中间体2)的合成向250 mL反应瓶中加入40.97 mmol取代苯甲酸(中间体1)、4.10 mmol浓硫酸和70 mL乙醇。将混合物在80 下加热搅拌3 h。TLC显示反应完全后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠
12、水溶液,调节pH至中性。向混合溶液中加入乙酸乙酯萃取,有机相经过无水硫酸镁干燥,过滤、浓缩。得到白色液体为中间体2,收率为94.98%96.46%。1.2.2取代苯甲酰肼(中间体3)的合成向250mL反应瓶中加入33.31mmol中间体2、133.27mmol水合肼和100 mL乙醇。将混合物在80 下搅拌4 h。TLC显示反应完全后,将反应液倒入冰水中,析出固体,抽滤,干燥。得到白色固体为中间体3,收率为90.94%93.15%。1.2.3N-(2-氯乙酰基)芳基甲酰肼(中间体4)的合成向250 mL反 应 瓶 中 加 入29.40 mmol中间体 3、2.94 mmol碳酸钠和100 mL
13、四氢呋喃。放置于冰浴中,降温至05,缓慢滴加35.28 mmol氯乙酰氯,将混合溶液升至室温后搅拌3 h。TLC显示反应完全后,向反应液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水进行萃取,有机相经过无水硫酸镁干燥,过滤、浓缩。得到白色固体为中间体4,收率为83.95%84.77%。1.2.42-氯甲基-5-(取代苯基)-1,3,4-二唑(中间体5)的合成向100 mL反应瓶中加入21.22 mmol中间体4和40 mL三氯氧磷。将混合物在110 下加热搅拌3 h。TLC显示反应完全后,淬灭三氯氧磷,将反应液缓慢加入冰水混合物中,不断搅拌至三氯氧磷与水反应完毕。析出固体,抽滤、干燥。得到白色固体中间体5,收率为
14、81.81%83.69%。174第3期表2目标化合物7a7m的1H NMR及ESI-MS数据化合物1H NMR(600 MHz)ESI-MS7a1H NMR(DMSO-d6)8.058.02(m,2H),7.707.66(m,1H),7.667.61(m,2H),5.98(s,2H)254.10M+H+7b1H NMR(Chloroform-d)7.977.94(m,2H),7.34(d,J=8.0 Hz,2H),5.76(s,2H),2.45(s,3H)268.13M+H+7c1H NMR(Chloroform-d)7.90(s,1H),7.887.84(m,1H),7.467.38(m,2
15、H),5.77(s,2H),2.45(s,3H)268.14M+H+7d1H NMR(Chloroform-d)7.94(dd,J=7.8,1.4 Hz,1H),7.47(td,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.407.33(m,2H),5.79(s,2H),2.72(s,3H)268.10M+H+7e1H NMR(Chloroform-d)8.128.08(m,2H),7.267.22(m,2H),5.78(s,2H)272.10M+H+7f1H NMR(Chloroform-d)7.87(dt,J=7.7,1.3 Hz,1H),7.77(dt,J=8.9,2.0 Hz,1H),7.53
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