原发性纤毛运动障碍临床诊治研究进展_刘绕星.pdf
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1、 ,():,():,:,():,():钟景良,吴嘉锟,林荣辉,等 慢阻肺急性加重期患者小气道功能及结构改变 分子影像学杂志,():张洁如 轻、中度 患者治疗前后气道阻力变化的临床研究 扬州:扬州大学,(),:收稿日期:原发性纤毛运动障碍临床诊治研究进展刘绕星 蒋毅 张慧君 周莉 刘志宏 原发性纤毛运动障碍(,)是一种罕见的遗传疾病,通常以常染色体隐性遗传和 染色体连锁方式遗传,表现为运动纤毛的结构或功能异常,其中黏膜纤毛清除受损是导致多器官疾病发展的原因。这种罕见的疾病影响 万 万人中的 人,由至少 个基因突变引起。在某些特定民族中由于近亲结婚,患病率更高。我国因病例数较少,目前尚无流行病学。
2、本文旨在提高临床医师对本病的认识,对该病的临床表现、诊断方法、治疗及预防等进行阐述。一、起源与基因的关系 年 报道了第一个支气管扩张伴内脏转位病例,之后是 年 报道的由内脏转位、鼻窦炎、支气管扩张组成的病例,因此命名为 综合征。综合征和在气道纤毛细胞中发现的纤毛不活动之间的联系直到 世纪 年代才证实。纤毛按其结构和功能可分为运动纤毛和静止纤毛两类。气道上皮主要包含运动纤毛,每个纤毛由 个周围微管双体和 个中心微管组成。通常,纤毛以异相波摆动,有效地向前移动,然后恢复摆动。在纤毛运动障碍患者中观察到:作者单位:山西 太原,国家卫生健康委员会尘肺病重点实验室 呼吸疾病山西省重点实验室 山西医科大学
3、第一医院呼吸与危重症医学科通信作者:刘志宏,:的运动模式包括完全静止、偶尔运动、弯曲减少和跳动幅度降低等。原发性纤毛运动障碍一般有以下几种超微结构缺陷:外动力蛋白臂缺陷,内、外动力蛋白臂缺损,微管结构紊乱伴内动力蛋白臂缺损,放射状辐条和中央装置缺陷。内部动力蛋白臂(,)和外部动力蛋白臂(,)是多亚基 酶复合物,从 个外周双体延伸出来。影响纤毛跳动频率,决定纤毛波形。动力蛋白臂缺损(外部或内部)是最常见的超微结构缺损,微管、中心原件和其它缺陷占少数。一些数据表明,、和 基因突变的患者极有可能发生男性不育。所有报道的 突变的女性患者均未自然生育后代。突变的患者,肺损伤进展迅速,经常继发肺衰竭。随着
4、基因工具的进步,电子显微镜的局限性变得显而易见。大约 的经基因确认的 患者具有正常或接近正常的超微结构,这与编码结构蛋白的基因突变有关,这些结构蛋白不会影响动力蛋白臂的完整性。某些情况下,基因型解释了患者之间的差异性,例如 和 的突变与较差的疾病相关,而 的突变与较轻的疾病有关。许多基因导致原发性纤毛运动障碍,因此差异很常见。同时由于原发性纤毛运动障碍患者的基因测序的规模和数量都很大,因此识别出一个或几个与疾病无关的变异是存在的。此外,呼吸道临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期感染和环境污染物暴露后,纤毛超微结构可能发生非特异性改变,从而导致 误诊。二、微生物学、临床表现、影像学在成人 的支气管
5、分泌培养中,发现最常见的病原体是流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。在一项研究中,高达 的成年人感染了铜绿假单胞菌。慢性铜绿假单胞菌定植的频率随着年龄的增长而增加。的患者非结核分枝杆菌痰培养阳性。活动纤毛可以在一些细胞类型中观察到,比如呼吸道上皮、脑室管膜、精子、输卵管和胚胎等。纤毛存在在这些器官中解释了 临床表现的多样性。成人 的主要疾病表现是呼吸系统疾病、内脏逆位、耳鼻喉疾病、生育障碍、漏斗胸,少见的疾病有精神运动迟缓、多囊肾病、色素性视网膜炎、胆道闭锁等。支气管扩张几乎存在于所有成年期的 病例中,与其它支气管扩张的原因相比,支气管扩张相关的症状没有特异性。内脏逆位的发生率取决于纤
6、毛异常的类型。心脏异常患病率是一般人群的 倍。在男性中,精子鞭毛通常具有与呼吸道纤毛相同的结构和功能缺陷,所以可能存在精子活动受损相关不育。在女性中,生育能力下降可能是由于输卵管或子宫内膜纤毛异常,同时异位妊娠和自然流产的发生率增加。在一项研究中有高达 的病例存在多脾和无脾。较罕见的疾病也可能与 有关,比如多囊肾、脑畸形、精神运动迟缓等,其中任何一种疾病伴随支气管扩张,应警惕。胸部影像显示内脏逆位,但仅在 的病例中发现,并显示典型的支气管扩张。在 病例中,有弥漫性毛细支气管炎,主要发生在下叶。的一般的影像学特征包括支气管扩张、树芽征、肺不张、黏液堵塞等。三、检查与诊断一氧化氮(,)是一种无色、
7、无味的气体,产生于上、下呼吸道上皮。它在呼吸系统中有多种作用,包括血管舒张、消灭细菌和炎症调节等作用。在感染时从下呼吸道呼出的 (,)通常会增加。鼻一氧化氮(,)测量是一种简单、无创的方法,具有 的敏感性和 的特异性。患者的 值明显降低,可能是由于许多一氧化氮合酶和调节酶位于近端纤毛轴丝和基底体,当纤毛运动障碍时,它们的功能可能受到影响。目前推荐的一线筛选测试是测量鼻部一氧化氮。大多数原发性纤毛运动障碍患者的一氧化氮浓度比健康对照组低 倍。吸烟者、囊性纤维化患者、鼻窦炎、鼻息肉病或变应性鼻炎患者的 浓度可降低。虽然正常的 浓度有助于排除诊断,但约 的 患者 浓度正常。其它诊断是基于体外从鼻或支
8、气管刷检或活检呼吸道上皮细胞纤毛,通过视频显微镜分析跳动模式或通过电子显微镜分析纤毛形态才能确认诊断。但是即使在 的情况下,电子显微镜检查结果也可能是正常的。确诊病例的 (有些数据高达)没有出现电子显微镜下纤毛异常。一种使用免疫荧光标记抗体的诊断方法已经在一些欧洲的 中心采用,它的优点是每个样品的成本更低,而且根据使用的抗体组可能比透射电镜更敏感。然而,免疫荧光抗体检测对 的诊断准确性尚未完全确立。下一代测序增加了基因的发现,由于基因检测不能识别大约 的患者,因此除非基因诊断得到高速视频显微镜分析或透视电镜结果的支持,否则就存在假阳性结果的风险。欧洲呼吸学会()和美国胸科学会()出版了两份指南
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