硬脂酸镁和香精物料属性及其润滑性能相关性研究_郑智元.pdf
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1、国家药监局重点实验室专栏重点实验室简介国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室 年 月获国家药监局认定,重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心,整合药物化学、药剂学、药物分析、药代动力学等学科优势资源,联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设。学术委员会主任侯惠民院士、实验室主任郝海平校长。重点实验室拥有实验场地 万平方米,仪器设备原值约 亿元。配套设施完善,包括 级药学实验动物中心、细胞与分子生物学平台、病理与 药效评价平台、分析测试中心等多个公共实验平台。重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升、创新辅料研究、药用辅
2、料功能性评价与合理使用、药物制剂处方工艺研究、药物制剂及辅料分析和评价技术研究、靶标的发现 确认与成药性研究等领域。力争利用 年时间,在上述领域形成多个“国际一流、国内领先”的技术平台。初步建成“以药品制剂为核心,以药用辅料为抓手,以体内作用为指标,以分析评价为支撑”的“全链条、贯通式”药物制剂及辅料研究与评价体系。实验室主任:郝海平,男,理学博士,中国药科大学校长、研究员、博士生导师,主要从事代谢调控与靶标发现确证研究。获国家科学技术进步二等奖 项,部省级一等奖 项。为国家杰出青年科学基金获得者、江苏省“”高层次人才培养工程中青年首席科学家(第一层次),江苏省首届青年科技杰出贡献奖获得者,国
3、务院学位委员会药学学科评议组秘书长、国家药典委员会委员。目前兼任中国药学会应用药理专业委员会主任委员、中国药理学会分析药理专业委员会副主任委员、江苏省药理学会副理事长;期刊 、等期刊编委。曾担任中国药科大学副校长、药学院院长、“计划”建设办公室主任、“天然药物活性组分与药效”国家重点实验室副主任。基金项目:国家药典委员会“国家药品标准提高课题”();*同为通信作者 作者简介:郑智元,男,研究方向:药剂学,:通信作者:孙春萌,男,教授,博士生导师,研究方向:药剂学,:,:;涂家生,男,教授,博士生导师,研究方向:药剂学,:,:硬脂酸镁和香精物料属性及其润滑性能相关性研究郑智元,刘正宇,何东升,孙
4、春萌,涂家生(中国药科大学药学院药剂系,国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室,中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心,江苏 南京)摘要:润滑剂是口服固体制剂中常用的一类药用辅料,可以有效提高物料流动性、减小物料和机械摩擦系数等。然而,由于不同厂家采用的原料、工艺、质控要求等存在差异,可能导致“虽然润滑剂通用名一致,但不同来源润滑剂物料属性不一致”的情形,进而导致润滑性能存在差异。本研究征集了不同厂家来源的硬脂酸镁(,)和香精作为研究对象,全面考察了其堆密度、振实密度、粒度分布、比表面积等粉体学性质和玻璃化转变温度、熔点等热力学性质,并研究其在压片时的出片力表现,明确了影响其
5、润滑性能的关键物料属性,为相关辅料的质量控制和功能性相关指标研究提供参考。关键词:硬脂酸镁;香精;润滑性能;关键物料属性;功能性相关指标中图分类号:文献标识码:文章编号:():药学研究 .1,.1 ,(,):,(),:;在压片的推片过程,片剂从中模中受下冲上升而向上运动,其作用在冲模壁上的径向压力使处于相互运动的片剂侧面与冲模壁产生摩擦力。当摩擦力较大时,片剂的侧面会出现明显的划痕、色泽不均匀等现象。摩擦进一步增强,导致片剂裂片或崩角,甚至磨损中模内壁致永久性损坏,这种现象称为“涩冲”。随着制剂行业竞争日趋激烈和集中带量采购范围扩大,各大药企对于生产效率、产能等要素的要求不断提高。因此,深入理
6、解和研究压片过程的润滑行为,科学评价辅料的润滑性能,对于保证片剂品种的顺利生产及产品质量显得尤为必要。在制剂研究过程中,改善“涩冲”的思路一般包括但不限于:增大润滑剂剂量;剂量不变情况下,采用润滑性能更好的润滑剂;采用更利于出片的片型,例如圆形片比异形片更利于出片;采用抗磨性优秀的压片模具材料,如、高碳钢、碳化钨、氧化锆等;对中模内壁特殊涂层处理,例如硼和聚四氟乙烯加入至镍中可加强电镀涂层的光滑性;采用润滑剂雾化喷涂方案,如 公司的 装置可将润滑剂喷涂在冲头和中模表面,增加药品与金属接触面的润滑剂含量。在研发阶段通常采用以降低出片力,上市后生产可考虑采用以改善问题,但后者的成本较高。因此在片剂
7、品种研发阶段便应当对润滑研究有足够的重视。然而在充分研究的情况下,上市后生产仍有个别批次压片“涩冲”,这可能是不同品牌或不同批次辅料的润滑性能差异造成的。等采用公式 描述推片摩擦力与模内片剂径向压力的关系,其中 是推片摩擦力,是模内片剂径向压力,指片剂侧面与冲模壁相互作用的摩擦系数,反映颗粒与冲模壁之间固有的黏附力。与片剂硬度正相关,与颗粒本身性质相关,往往受到限制无法用于改善“涩冲”。因此减小摩擦系数,便是控制推片摩擦力的关键。在压片过程中,润滑剂通常用于减少 和防止黏冲。目前应用较多的润滑剂包括:脂肪酸的金属盐类,脂肪烃、醇、酸类,脂肪酸酯类,烷基硫酸盐类,无机材料类和聚合物类。目前已有研
8、究表明润滑剂通过两种机制发挥作用:界面润滑,即在片剂及金属表面形成薄膜,摩擦系数可达,如本研究中采用的硬脂酸镁();在片剂和金属表面形成连续液化薄层,比如矿物油,其摩擦系数可低至,如本研究中的香精。相比于后者,界面润滑往往少量即可达到润滑目的,故使用广泛。本研究发现,部分香精在压片过程中有形成连续液化薄层的倾向。本研究以包含二水磷酸氢钙、碳酸钙等摩擦系数较高的辅料制成的干颗粒外混 和香精后进行压片。实践中发现,不同品牌 批次的外混辅料(和香精)的“涩冲”改善效果表现不一。本研究对 及香精的各项指标进行检测,筛选出影响润滑性能的相关指标,从而在后续生产中加强对辅料的管理。材料和方法 试剂和材料硬
9、脂酸镁(某国产品牌,表示为);硬脂酸镁(某国产品牌,表示为);硬脂酸镁(某国产品牌,表示为);硬脂酸镁(某国产品牌,表示为);硬脂酸镁(某国产品牌,表示为);香精(某进口品牌,表示为);香精(某进口品牌,表示为);香精(某进口品牌,表示为);香精(某国产品牌,表示为);香精(某进口品牌,表示为)。药学研究 .1,.1 仪器设备 压片机菲特(中国)压片机械有限公司;分析天平梅特勒托利多(上海)有限公司;实验室料斗混合机(宜春万申制药机械有限公司);差示扫描量热仪美国 仪器(沃特世科技(上海)有限公司;热重分析仪沃特世科技(上海)有限公司;比表面积与孔隙测定仪(美国麦克仪器有限公司);真空脱气机(
10、美国麦克仪器有限公司);智能粉体测试仪(丹东百特仪器有限公司);激光粒度分析仪(丹东百特仪器有限公司);电子显微镜(南京翼飞科技有限公司)。润滑性能考察按表,现称取同一批生产颗粒,外加 香精后,于 实验室料斗混合机中以 的速度混合 ;再加入 的,于混合机中以 的速度总混 。表 试验处方处方香精硬脂酸镁处方香精硬脂酸镁处方香精硬脂酸镁 采用 压片机开启“”功能进行出片力考察。压片冲模为 圆形浅凹冲模,设置压片速度为 片 小时。称取()的总混颗粒,填入中模圈内,进行压片,每 片记录平均出片力。比表面积采用 比表面积及孔隙测定仪(氮气吸附法)检测不同样品的比表面积,设置氮气分压 ,在液氮温度中测定不
11、同氮气分压下氮气的吸附情况。根据布鲁瑙尔埃米特特勒(,)吸附等温式方程计算 比表面积,方程如下:()()()()式中,为标准温度压力(即 ,大气压)下,吸附气体的体积(),为吸附气体饱和蒸气压(),为 (液氮沸点)吸附气体与表面平衡的分气压(),为标准温度压力下样品表面单分子层饱和吸附的气体体积(),为样品表面吸附气体的吸附焓相关的无量纲常数。通过方程()测得 后,可通过以下公式计算 比表面积:()式中,为阿伏伽德罗常数,为单个吸附气体分子的横截面面积,为待测样品的重量。若假设 值较大时,或比较吸附性质接近的物质时,可用 附近的吸附点计算 (),进而根据公式()计算单点比表面积。于、温度下对样
12、品处理 后,测定样品比表面积。粒度及分布 采用激光粒度分析仪 检测不同样品的粒度分布。设置遮光率,采取 的分散气压测定样品。根据公式()计算跨距。堆密度及振实密度 采用 粉体综合特性测定仪测定样品的堆密度及振实密度,每个样品振摇过 孔筛,经漏斗缓慢均匀流至 钢筒里,使用刮板沿筒口抹去多余样品,称重后计算堆密度,重复测定 次。将 钢筒拼接上套筒,加入过量样品,进行振实。幅度为(),振实 次,取下套筒并用刮板抹去多余颗粒,称重后计算振实密度,重复测定 次。根据公式()计算豪森比率,根据公式 ()计算压缩性指数,式中 为堆密度,为振实密度。外观形态文献资料表明,不同品牌 批次的 在物理性质上存在很大
13、差异。物理结构和结晶特性可能是决定润滑剂表面覆盖速度和程度的重要指标。利用电子显微镜,以 放大倍率拍摄、香精的结构形态。热力学分析 根据上文润滑机制,外混辅料的润滑性能可能与其热力学性质有关。故调制式差示扫描量热法(,)和热重分析(,)联用以剖析样品的热力学性质。检测方法及参数:取 样品置于 的坩 埚 中,设 置 温 度 范 围 ,升 温 速 率 为,记录质量随温度的变化。检测方法及参数:设置 的温度范围为,升温速率为 ,调制温度为 。记录可逆热流、不可逆热流及总热流随温度的变化。结果与讨论 润滑性能比较不同 对颗粒的润滑性能存在差异,其中 最差,次之。经 统计 检验,使用 的颗粒出片力与 无
14、显著性差别()。以上颗粒压片时,出片力随片数增加而不同程度地升高。而含 的颗粒压片时,出片力保持在恒定的水平,且明显低于其他颗粒,故认为 的润滑性能最好。润滑性能由强到弱分别为:。不同香精的润滑性能同样也存在差异,其中 最差,次之。和 的出片力接近,据 统计 检验,两者存在显著性差别()。故 的润滑性能好于。以上颗粒压片时,出片力随片数增加而不同程度地升高。而添加 的颗粒压片时,出片力不仅低于其他颗粒,且随片数增加,其出片力还有所降低,故认为 的润滑性能最好。润滑性能由强到弱分别为:。比表面积 目前已有多篇研究比表面积与润滑性能关联性的文献报道,但他们采取的前处理温度不同,如 等在、温度下处理
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