血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1对肿瘤影响的研究进展_黄福.pdf
《血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1对肿瘤影响的研究进展_黄福.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1对肿瘤影响的研究进展_黄福.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、综述中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶(serum andglucocorticoidinducedproteinkinase,SGK)1 属于“AGC”蛋白激酶亚家族,该家族由 60 个成员组成,其中包括蛋白激酶 A、G、C,它们共享一个保守的催化激酶的结构域1。SGK1 与蛋白激酶 B 的催化结构域相似度约为 54%,结构上,SGK 激酶和大多数 AGC 激酶一样,由 N 端可变区、催化结构域和 C 端尾部三个结构域组成,SGK1、SGK2 和 SGK3 的催化结
2、构域中氨基酸的序列 80%相同2。在人体中,SGK1 和 SGK3 在大部分组织中都有表达,SGK2 mRNA 仅在肝脏、肾脏和胰腺显著表达,在脑组织中的表达水平较低2-3。SGK1最初是作为一种可以被大鼠乳腺肿瘤细胞中的血清和糖皮质激素转录直接激活的即早基因而被克隆出来4。SGK1 参与离子稳态调节、细胞增殖、迁移、组织纤维化、凋亡、免疫调节、应激刺激下的生存反应、胰岛素代谢和血压等多种生理过程5。目前 SGK1 被普遍认为是一种促癌基因,在多种恶性肿瘤中观察到血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶 1 对肿瘤影响的研究进展黄福黄海鹏周立权汪小明龙福芝张剑歌广西医科大学第二附属医院泌尿外科,广西南宁
3、530007摘要血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶(SGK)是一种 AGC 家族的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,包括 SGK1、SGK2、SGK3 三个亚型,三者中对 SGK1 的研究最为深入。它参与离子转运、脂肪细胞分化、免疫细胞活化、炎症等多种生理和病理过程。SGK1 在多种肿瘤中过度表达,包括前列腺癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌和宫颈癌等,而在多形性胶质母细胞瘤中低表达。针对 SGK1 通过不同的信号通路促进肿瘤生长、转移、治疗抵抗性,本文关注SGK1 在不同肿瘤中的表达情况以及其对肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、转移、自噬等影响的最新研究进展并作一综述,旨在探讨新型 SGK1 抑制剂治疗恶性肿瘤的可
4、行性及临床推广应用前景,以期为不同类型肿瘤的治疗提供创新性策略,从而提高肿瘤的临床疗效。关键词血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶;肿瘤;血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1抑制剂;紫杉醇中图分类号 R73文献标识码 A文章编号 1674-4721(2023)1(c)-0034-06Research progress of serum and glucocorticoid-induced protein kinases 1and tumorHUANG FuHUANG HaipengZHOU LiquanWANG XiaomingLONG Fuzhi ZHANG JiangeDepartment of U
5、rology,the Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530007,ChinaAbstract Serum and glucocorticoid-induced protein kinases(SGK)are serine threonine protein kinases of AGC family,including SGK1,SGK2 and SGK3 subtypes,of which SGK1 has been studi
6、ed most deeply.It is involved in ion transport,adipocyte differentiation,immune cell activation,inflammation and many other physiological and pathological processes.SGK1 is overexpressed in a variety of tumors,including prostate cancer,colorectal cancer,glioblastoma,breast cancer andcervical cancer,
7、etc.while it is underexpressed in glioblastoma multiforme.In view of SGK1 promoting tumor growth,metastasis and treatment resistance through different signaling pathways,this paper focuses on the expression of SGK1 indifferent tumors and its effects on tumor cell proliferation,apoptosis,invasion,met
8、astasis and autophagy and gives a review.The objective is to explore the feasibility and clinical application prospect of novel SGK1 inhibitors in the treatment ofmalignant tumors,in order to provide innovative strategies for the treatment of different types of tumors,so as to improve theclinical ef
9、ficacy of tumors.Key words Serum and glucocorticoids induce protein kinase;Tumor;Serum and glucocorticoid-induced protein kinases 1inhibitor;Paclitaxel基金项目广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题(Z-A20220572);广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目(S2020016)。作者简介黄福(1985-),男,汉族,广西南宁人,硕士;研究方向:泌尿系肿瘤。通讯作者黄海鹏(1978-),男,汉族,广西南宁人,硕士,副主任医师;研究方向:
10、泌尿系肿瘤。34中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023综述SGK1 的上调,包括乳腺癌6、胃癌7、肺腺癌8、前列腺癌9、口腔鳞状细胞癌10、食管胃交界部腺癌11、结直肠癌12、结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤13等。而在多形性胶质母细胞瘤中低表达14。此外,它在肿瘤癌细胞增殖、凋亡、侵袭、转移、自噬,甚至耐药等方面都发挥着重要的作用6,15。越来越多的科学证据已经证实了 SGK1 抑制剂在人类癌症中的治疗潜力6,8-9,11,16。现就 SGK1 与肿瘤的关系、SGK1 抑制剂的研究进展予以综述。1中
11、枢系统肿瘤脑膜瘤是成人常见的颅内肿瘤之一17,所有型神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF2)相关性脑膜瘤和约 60%的散发性脑膜瘤均显示 NF2 肿瘤抑制蛋白的缺失18。目前对于进行性和复发性脑膜瘤尚没有特效药物,有学者通过高通量激酶组筛选,最终确定NF2 缺陷型脑膜瘤细胞中负责雷帕霉素蛋白复合物(mechanistic target of rapamycin complex,mTORC)1 通路激活的 SGK1 和 p21 激活激酶 1,它们可以靶向调节 mTORC1/2 通路,SGK1 可以激活 mTORC1/2 双重抑制剂 AZD2014 的敏感性,加强 mTORC1/
12、2 双重抑制剂 AZD2014 在阻断脑膜瘤细胞增殖中的作用19。多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是中枢神经系统常见的原发性肿瘤之一。GBM 干细胞样细胞在正常和缺氧条件下生长、存活需依赖SGK1基因,GBM 中较少的 SGK1 拷贝数片段(log2肿瘤/正常)0.0097与较差的生存率存在相关性(P=0.016),较多的 SGK1 拷贝数片段与较长的中位生存期正相关14。因此,SGK1 除了作为 GBM 药物靶点外,也可能是预后标志物。2呼吸系统肿瘤为研究 SGK1 在肺腺癌中的病因或临床病理学意义,有学者通过免疫组织化学分析检测了 150 例人肺
13、腺癌中 SGK1 蛋白的表达,并评估了 SGK1 表达与临床病理特征之间的关系。最终发现,与邻近的正常组织相比,在肺腺癌组织的细胞质中检测到 SGK1 表达水平显著升高,高 SGK1 蛋白水平与淋巴结侵袭增加和晚期疾病(/期)显著相关,这种蛋白质的过表达与不良预后显著相关。另一方面,低水平的 SGK1与无淋巴结转移相关。SGK1 水平与年龄、性别、吸烟史、组织病理学分级或 T 分期均无显著相关性8。转移性肺癌在肺腺癌患者中很常见,但转移的分子机制仍未完全清楚,Greenawalt 等20的研究证实 miR-576-3p在肺腺癌细胞中的显著降低,并通过在肺腺癌细胞中的过表达降低了间充质标志物的表
14、达及抑制了迁移和侵袭。SGK1 是 miR-576-3p 的直接靶标,调节miR-576-3p 水平导致 SGK1 蛋白和 mRNA 的改变以及与转移相关的下游靶标激活的变化,最后证实miR-576-3p 通过靶向 SGK1 来抑制肺腺癌的迁移和侵袭。上述结果还支持靶向 SGK1 作为肺腺癌的潜在治疗剂,为晚期肺腺癌的机制提供新的见解。Tang 等21将 SGK1 蛋白表达与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的几个临床参数相关性研究。报道了高 SGK1 蛋白表达与细胞分化或组织学类型显著相关,但与淋巴结转移和晚期TNM 分期无关。更重要的是,他
15、们的分析显示,SGK1的高表达对于 NSCLC 患者的总生存期降低具有很强的预后价值,SGK1 的高表达是 5 年生存率的一个显著的负面预后因素。3消化系统肿瘤食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carci-noma,ESCC)是一种高度恶性的肿瘤。有证据表明TEA 结构域转录因子 4(TEA domain transcription fac-tor4,TEAD4)与各种癌症的进展有关,它在 ESCC 中发挥作用22。He 等23通过构建了 SGK1 的增强子和启动子区域的萤光素酶质粒,在 SGK1 沉默后进一步分析 TEAD4 对 SGK1 转录的影响。结果表明
16、,SGK1 的表达降低抑制了 TEAD4 的增强作用。TEAD4 和 Yes相关蛋白共同促进了 ESCC 细胞的恶性进程,而SGK1 的干扰则抑制了这一进程。Ueki 等24的研究中发现过表达的 Sgk1 组和 N-myc 下调基因(N-mycdown regulation gene,NDRG)1 组的总生存期(overallsurvival,OS)和无病生存期(disease-free survival,DFS)均显著短于低表达组(Sgk1,POS 组间比较值=0.005 5;NDRG1,POS 组间比较值=0.0021;Sgk1,PDFS 组间比较=0.024 0;NDRG1,PDFS 组
17、间比较值=0.008 6)。新辅助化疗(neoad-juvant chemotherapy,NAC)前的活检标本显示过表达Sgk1 组的 DFS 显著缩短(PDFS 组间比较值=0.009 5),而过表达 NDRG1 组的 OS 和 DFS 均短于相应的低表达组(POS 组间比较值=0.023 3,PDFS 组间比较值=0.000 6)。NAC 后ESCC 中的 Sgk1 和 NDRG1 的高表达与总体较差的预后显著相关。Shen 等25发现过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)/过表达的人肝癌细胞的增殖、
18、迁移和侵袭能力降低,伴随凋亡增加,细胞周期阻滞在 G0/G1期。PPAR/过表达的肝癌细胞中 SGK1 mRNA 及其编码蛋白水平降低。而在 PPAR/低表达的小鼠模型以及PPAR/敲除的肝癌细胞中,SGK1 水平持续升高。由于已知的 SGK1 的促肿瘤作用,PPAR/与低表达SGK1 是一种抑制肝癌发生的新途径。35综述中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023Gu 等26学者的临床数据显示 SGK1(P=0.006)的高蛋白表达与胃腺癌(stomach adenocarcinoma,STAD)患者的低
19、存活率相关,并且证明了奥拉帕尼抑制了STAD 细胞中的 PI3K/AKT 通路,ClC-3/SGK1 轴的上调增强了对奥拉帕尼诱导的 PI3K/AKT 通路的抑制。奥拉帕尼在人 类 STAD 中发挥 抗肿瘤作用,而ClC-3/SGK1 调节轴增强了奥拉帕尼诱导的抗肿瘤作用。ClC-3/SGK1 轴的上调可能为奥拉帕尼在 STAD治疗中的临床应用提供广阔的治疗前景。Liang 等12发现与结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者的肿瘤周围样本相比,SGK1 在肿瘤组织中高表达。SGK1 过表达促进结肠肿瘤细胞增殖和迁移,抑制 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU
20、)诱导的细胞凋亡,SGK1 的敲低或治疗性抑制剂的使用抑制了肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。总的来说,SGK1 通过调节CRC 细胞增殖、迁移和存活来促进结直肠癌的发展,同时也证实了 SGK1 抑制剂从另一个新的角度治疗CRC 的可行性。放疗是新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌(locally advanced rectal cancer,LARC)的关键组成部分。然而,由于放射抗性的存在通常使治疗效果受到限制。Zhou 等27学者发现 SGK1 作为 LARC 放射抗性的调节剂,SGK1 的表达在非病理完全缓解患者中上调,高 SGK1 表达与放射抗性有关,其研究结果表明 SGK1 是 LARC 放射抗性
21、的关键参与者。而Lee 等28却认为在结直肠癌中,与正常组织相比,SGK1 显著下调。SGK1 是结直肠细胞分化的重要介质,可能抑制结直肠癌转移。4泌尿系统肿瘤Ronchi 等29评估了肾上腺肿瘤患者中 SGK1mR-NA 水平和蛋白质表达与临床参数之间的关系。结果发现:分泌皮质醇的肾上腺肿瘤中 SGK1 mRNA 水平低于非分泌性肿瘤(P0.005)。低 SGK1 蛋白水平,与肾上腺皮质癌患者的总生存期差相关(HR=2.0;95%CI=1.243.24;P0.005),与肿瘤分期和血清糖皮质激素的分泌无关。SGK1 低表达与肾上腺皮质肿瘤中不依赖 ACTH 的皮质醇分泌有关,是肾上腺皮质癌新
22、的预后因素。SGK1 转录受多种激素和细胞应激源的基因组控制,基于 mRNA 不同的启动子位点,Simon 等30分别设置了 mRNA 的三个转录起始位替代点,分别是 SGK1(+1)、SGK1(-2981)、SGK1(-850)。研究结果发现肾透明细胞癌(renal clear cell carcinoma,RCC)的 SGK1(+1)、SGK1(-850)转录水平分别比远处正常组织高4.1 倍和 3.1 倍。因 SGK1 与 SGK2 结构域相近,Liu 等31开始研究 SGK2 与肾细胞癌的关系。结果发现,邻近的正常组织相比,SGK2 在肾癌组织中上调,SGK2 的表达与 RCC 患者的
23、生存率显著相关。SGK2 通过介导细胞外调节蛋白激酶 1/2 和蛋白激酶 B 的磷酸化促进肾细胞癌进展,表明 SGK2 可能作为肾癌的潜在预后标志物和治疗靶点。由此可以推断 SGK3 可能也存在类似的作用,需进一步实验证实。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。目前SGK1 与膀胱癌的关系尚缺乏相关报道,其异构体SGK2 的表达在多个膀胱癌细胞系中的蛋白质表达水平显著上调。而在膀胱癌细胞系中敲除 SGK2 后,细胞增殖、迁移和侵袭能力显著降低。相反,在膀胱癌细胞系中过表达 SGK2 后,细胞侵袭性表型显著增加,其最终研究结果表明 SGK2 通过介导-catenin/c-Myc信号通路促进膀胱癌
24、进展,这可能是膀胱癌患者的潜在治疗靶点32。这也为 SGK1 与膀胱癌的进一步研究提供了理论依据。Liu 等33发现抑制 SGK1 可以显著减弱体外和体内上皮间充质转变(epithelialtomesenchymaltransition,EMT)和转移,而 SGK1 的过表达显著促进前列腺癌细胞的侵袭和迁移,其进一步的研究结果表明,抑制SGK1 可以诱导抗转移作用,至少有部分是通过自噬介导的转录因子 Snail 下调来抑制 EMT。更重要的是mTOR 和 SGK1 的双重抑制增强了自噬并导致对前列腺癌细胞的协同抗转移作用。5女性生殖系统肿瘤卵巢癌是全球第二常见的妇科恶性肿瘤34。紫杉醇在卵巢癌
25、的治疗中特别重要,但治疗效果会被化疗耐药性所抵消35。Amato 等36发现 SGK1 通过调节Ran-特异性 GTP 酶激活蛋白(ran-specificGTPase-ac-tivating protein,RANBP1)的特异性蛋白 1 来影响结肠癌细胞中紫杉醇的敏感性,Ran 蛋白具有 GTP 结合的活性,RANBP1 是 GTP 结合核蛋白 Ran 网络的成员,是有丝分裂纺锤体的组织和功能所必需的。根据上述原理,DAntona 等37发现了 SGK1 抑制剂 SI113 可以抑制卵巢癌细胞增殖,增强基于紫杉醇的化疗作用,恢复了已耐药卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性。Rango等38也证实在紫
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 血清 糖皮质激素 诱导 蛋白激酶 肿瘤 影响 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。