胰岛素相关蛋白1与乳腺癌关系的研究进展_管忆楠.pdf
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1、东南大学学报(医学版)(),;():收稿日期 修回日期 作者简介 管忆楠(),女,江苏南通人,在读硕士研究生。:通信作者 姚永忠:引文格式 管忆楠,姚永忠 胰岛素相关蛋白 与乳腺癌关系的研究进展 东南大学学报(医学版),():综述 胰岛素相关蛋白 与乳腺癌关系的研究进展管忆楠,姚永忠(南京大学医学院附属鼓楼医院 普外科,江苏 南京;东南大学 医学院,江苏 南京)摘要 乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。胰岛素相关蛋白 是一种锌指转录因子,在乳腺癌诊断中作为新一代生物标志物,与其他神经内分泌因子比较显示出了较好的敏感性及特异性,其在乳腺癌早期诊断、预后判断及治疗靶点探索中的研究可以帮助我们更全面地认
2、识乳腺癌的发生发展过程。作者对近年来胰岛素相关蛋白 与乳腺癌关系的研究进展作一综述。关键词 胰岛素相关蛋白;乳腺癌;神经内分泌;转录因子;文献综述中图分类号 文献标志码 文章编号():世界卫生组织国际癌症研究机构(,)发布的 年全球最新癌症数据显示,乳腺癌成为全球发病率第一大癌症。乳腺癌的治疗已经进入到一个以生物学特性为指导的多学科综合治疗时代,其治疗方法包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等。目前,分子靶向治疗是乳腺癌治疗的热点,它使得乳腺癌治疗更加个性化和具体化,可以最大程度地减少副作用并提高患者总生存率。胰岛素相关蛋白(,)是一种锌指转录因子,与多种神经内分泌肿瘤密切相关,其在
3、多种肿瘤中的作用越来越受到关注。最早是 世纪 年代初期在人胰岛素瘤减法库中鉴定的锌指转录因子。的一个重要特征是在神经内分泌肿瘤中的高表达,是对神经内分泌肿瘤有较好敏感性和特异性的生物标志物。特别是在小细胞肺癌中 被广泛研究,并被证实是神经内分泌肿瘤的可靠标志物。近年来多个研究表明,可以成为神经内分泌乳腺癌的免疫指标,并发现 可以期待成为乳腺癌治疗新的作用靶点。的结构特征 有研究预测,在 末端的区域中,在两个聚腺苷酸化信号之间存在 个 序列,被认为用于淋巴因子、细胞因子和原癌基因 的特异性降解。可分为两个主要的结构域:氨基 末端结构域()含有高百分比的脯氨酸、甘氨酸和丙氨酸残基,在许多哺乳动物的
4、转录因子中发现富含脯氨酸序列()的用作蛋白质蛋白质相互作用的结构域介导转录激活;羧基末端序列()含有 种特定的锌指基序,这 个锌指基序在羧基末端对称间隔。的结构特征强烈表明它是一种锌指 结合蛋白。的神经内分泌特异性表达模式正常胎儿人脑组织和原发性神经内分泌肿瘤免疫组化呈现出 细胞核阳性表现。早期的研究发现,特异性地在胎儿器官发育过程中表达,胎儿出生后 的表达迅速下降,发育成熟的器官中几乎检测不到 的表达。此外研究表明,是一种优越的生物标志物,其在神经内分泌肿瘤,包括甲状腺髓样癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、肺小细胞和大细胞神经内分泌癌、胰腺神经内分泌肿瘤、神经内分泌胃肠道肿瘤、前列腺癌、皮肤默克尔细胞
5、癌等中高表达。尤其是在肺癌中,被多项研究证实是神经内分泌肺癌至关重要的肿瘤标志物,展现出了高度敏感性和特异性。近期研究表明,在乳腺癌中也有差异性表达,在神经内分泌型乳腺癌中尤为明显,但有意思的现象是在非神经内分泌乳腺癌中也存在差异性的表达。神经内分泌型乳腺癌的分类及起源 年发布的第 版 乳腺肿瘤分类中,强调了对神经内分泌乳腺肿瘤的分类。从第 版的定义中可以看出,神经内分泌型乳腺癌可以伴随特殊类型浸润性乳腺癌;而且在 与乳腺癌的相关研究中可以发现,对神经内分泌性乳腺癌的单纯定义不明确,对目前临床神经内分泌型乳腺癌的治疗没有指导及定论,特殊类型的乳腺癌存在伴有神经内分泌乳腺癌的可能。关于乳腺神经内
6、分泌化的组织起源尚无定论且存在争议,等认为进展为乳腺癌的神经内分泌细胞来源于正常乳房组织中。等在乳腺中没有观察到良性的神经内分泌细胞,认为乳腺的神经内分泌分化起源于肿瘤干细胞,在早期癌变过程中分化为上皮和内分泌细胞系并且呈现出恶性克隆征象。等也发现了在乳腺中存在神经内分泌原位癌向乳腺浸润癌进展的现象。所以目前多数学说较为赞成神经内分泌乳腺癌起源于乳腺干细胞或者原本就存在于乳腺组织中。在乳腺癌中的表达及与其他神经内分泌因子的比较 与传统的神经内分泌因子例如嗜铬粒蛋白(,)、突触素(,)及 等相比较,多数研究得出的结论是 较为敏感,并且特异性较高。等通过免疫组化分析发现,不仅在神经内分泌乳腺癌中高
7、表达,并且在伴有神经内分泌化的浸润性乳腺癌中也广泛表达,因此 能够成为判别乳腺癌是否伴有神经内分泌化的重要指标。等在 年报道了仅仅使用 来确诊神经内分泌乳腺癌的病例,该研究纳入了 例日本女性乳腺癌的样本,经病理学观察符合神经内分泌癌的典型细胞学特征,通过免疫组化染色发现乳腺癌中的 呈现出细胞核中的高表达,并且在乳腺旁组织中没有表达。但是没有观察到传统的诊断神经内分泌细胞的 及 阳性表达,例病例数虽然较小,但在一定程度上提示 可能比传统的神经内分泌因子更适用于神经内分泌性乳腺癌的诊断。等选择了 例乳腺癌手术病人,根据 年 的标准,其中 例神经内分泌乳腺癌、例乳头状癌、例黏液状癌和 例混合型癌均在
8、病理上伴有神经内分泌化特征;选择 例 和 阴性作为阴性对照,在整个队列中有 ()表达,对神经内分泌乳腺癌表型的敏感性和特异性分别为 和 (在 例 与 阴性的对照组中 也都阴性),而 的敏感性和特异性分别为()和,的敏感性和特异性分别为 ()和。和 的表达在 ()的患者中不一致(例 阴性而 阳性,例 阳性而 阴性),和 在()的肿瘤中表达不一致(例 阴性、阳性,例 阳性、阴性),提示 在 阴性病例中占少数,在 阴性病例中占一定比例,不仅说明 与传统的神经内分泌生物标志物一样能够准确地识别乳腺癌中的神经内分泌分化,并且在一定程度上 要比 更为敏感。等纳入了 例乳腺癌病例(对照组 例和实验组 例),
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