新生儿糖尿病6例病例特点及临床分析_王淑琴.pdf
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2、nd hepatic disease 1 gene mutations in von meyenburg complexes:case report J.World J Clin Cases,2018,6(9):296-300.7 金芳,钱福初,李栋立.隐匿性乙型肝炎患者病毒全长基因组分析 J.国际流行病学传染病学杂志,2019,46(3):190-194.8 石光英,郭新文,谢敬东.HBV基因型、基因亚型及基因变异与原发性肝癌的关系 J .中华临床医师杂志(电子版),2018,12(5):268-272.9 CHOGA WT,ANDERSON M,ZUMBIKA E,et al.Molecu
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5、related 5 gene rs510432 polymorphism is associated with hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection J.Immunol Invest,2019,48(4):378-391.14高万芹,张勤,朱琳,等.慢性乙型肝炎患者HBV基因型分析及对6种核苷类药物的耐药性 J .检验医学,2019,34(11):994-997.15WANG C,YU S,ZHANG Y,et al.Viral quasispecies of hepatiti
6、s B virus in patients with YMDD mutation and lamivudine resistance may not predict the efficacy of lamivudine/adefovir rescue therapy J.Exp Ther Med,2019,17(4):2473-2484.16杨玉林,刘梅.济宁市CHB患者乙型肝炎病毒基因型特点及耐药性分析 J.中国实用医刊,2019,46(9):29-32.(收稿日期:2021-09-27,修回日期:2021-11-06)新生儿糖尿病6例病例特点及临床分析王淑琴a,高怡青a,朱磊b,侯梦a,刘
7、金凤c,薛颖a作者单位:徐州医科大学附属徐州儿童医院,a内分泌遗传代谢科,b重症医学科,c新生儿科,江苏 徐州221000通信作者:高怡青,女,副主任医师,研究方向为儿童内分泌遗传代谢,Email:基金项目:徐州市卫生健康委科技项目面上项目(XWKYHT20200033)摘要:目的 总结6例新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus,NDM)的临床特点及随访资料,为临床诊疗提供参考。方法 对2013年2月至2021年6月就诊于徐州医科大学附属徐州儿童医院内分泌科6例NDM病儿的临床特征、诊疗经过等进行回顾性分析。结果 病儿诊断年龄范围为3256 d,随访时间范围为4.5
8、102.2个月。反应差起病3例,发热感染起病3例。初诊时4例合并糖尿病酮症酸中毒,1例合并糖尿病酮症。急性期胰岛素治疗血糖控制良好。5例行格列本脲经验性治疗,4例有效,1例无效停药,经基因检测证实格列本脲治疗有效为KCNJ11基因突变,其中1例基因突变为首次报道。4例使用格列本脲病儿随访至今血糖均控制良好,1例随访至6月龄停格列本脲,8岁复发后予胰岛素治疗。结论 格列本脲对KCNJ11基因突变NDM治疗有效,长期随访安全。TNDM缓解后可出现复发,复发后可予胰岛素治疗。关键词:新生儿糖尿病;格列本脲;临床特征;KCNJ11基因Characteristics and clinical analy
9、sis of 6 cases of neonatal diabetes mellitusWANG Shuqina,GAO Yiqinga,ZHU Leib,HOU Menga,LIU Jinfengc,XUE YingaAuthor Affiliation:aDepartment of Endocrinology,bDepartment of Intensive Care Unit,cDepartment of Neonatology,Xuzhou Childrens Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University,Xuzhou,Jiangsu
10、 221000,ChinaAbstract:Objective To summarize the clinical characteristics and follow-up data of 6 cases of neonatal diabetes mellitus(NDM),so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment.Methods The clinical characteristics,diagnosis and treatment of 6 children with NDM in the Depart
11、ment of Endocrinology,Xuzhou Childrens Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University from Febru引用本文:王淑琴,高怡青,朱磊,等.新生儿糖尿病6例病例特点及临床分析 J.安徽医药,2023,27(2):280-284.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2023.02.015.临床医学280安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb,27(2)ary 2013 to June 2021 were an
12、alyzed retrospectively.Results The age of diagnosis was 3-256 days and the follow-up was 4.5-102.2 months.There were 3 cases of poor response and 3 cases of fever infection.At the initial diagnosis,4 cases had diabetic ketoacidosis and 1 cases had diabetic ketosis.Blood glucose was well controlled b
13、y insulin treatment in acute stage.Five cases were treated with glibenclamide empirically,4 cases were effective and 1 case was ineffective.Gene test confirmed that the effective treatment of glibenclamide was KCNJ11 gene mutation,of which 1 gene mutation was reported for the first time.The blood gl
14、ucose of 4 children treated with glibenclamide was well controlled since follow-up.One case stopped glibenclamide after follow-up to 6 months,relapsed at the age of 8 years and was treated with insulin.Conclusion Glibenclamide is effective in the treatment of NDM with KCNJ11 gene mutation.TNDM relap
15、ses after remission,and insulin treatment can be given after recurrence.Key words:Neonatal diabetes mellitus;Glibenclamide;Clinical features;KCNJ11新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus,NDM)多在月内发病,少数可发生于1岁前,病因以单基因突变为主1。随着对NDM认识的提高,发病率上升,最近研究显示其发病率为1/9 0001/160 0002。NDM 按病程分为永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal d
16、iabetes mellitus,PNDM)和暂时性新生儿糖尿病(transient neonatal diabetes mellitus,TNDM),以NDM发病的综合征一般归类为PNDM。PNDM可伴有部分或完全的胰岛素缺乏,诊断时临床表现包括宫内生长迟缓、高血糖、糖尿、渗透性多尿、糖尿病酮症(diabetic ketosis,DK)、糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)等,目前已明确的基因突变包括ABCC8、GCK、INS、KCNJ11、PDX1等,病程因基因型不同而各不相同3。TNDM一般在发病后18个月内缓解,染色体6q24差异性甲基化异常是TNDM
17、常见病因4,约半数以上的TNDM在儿童期或青春期复发,复发后可予磺脲类药物或较小剂量的胰岛素治疗,优选治疗方案仍需进一步探讨5。TNDM诊断时较少发生DKA,所需胰岛素治疗剂量低。此外,以 NDM 发病的综合征如 Wolcott-Rallison 综合征、IPEX综合征、Wolfram综合征等,对糖尿病治疗仍以胰岛素治疗为主,伴发症状不同预后亦不同。对于新生儿期起病的 NDM 很难直接诊断 PNDM、TNDM,在随访过程中根据治疗情况而定。明确基因的致病性变异对于临床治疗重要,多数携带KCNJ11或ABCC8致病性变异的病人可使用磺脲类药物治疗。使用磺脲类药物治疗不仅可以改善血糖控制,亦可改善
18、病儿的神经认知功能6-7。本研究通过对6例NDM临床特点及随访情况进行分析,为临床诊疗提供依据。1资料与方法1.1一般资料选择2013年2月至2021年6月于徐州医科大学附属徐州儿童医院就诊的6例NDM为研究对象,收集临床资料进行分析。本研究已获得徐州医科大学附属徐州儿童医院医学伦理委员会批准(伦2021-06-01-K05)。1.1.1诊断标准6月内婴儿持续高血糖(血浆葡萄糖浓度150200 mg/dL),同时排除应激、感染、药物等引起的一过性高血糖,对于1岁内发病经基因检测证实亦可诊断为NDM。1.1.2诊断和治疗方法收集 6例 NDM病儿临床资料,包括:出生史、出生体质量、性别、C肽、糖
19、化血红蛋白(HbA1C)、抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗胰岛素抗体(IAA)、抗谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、静脉血葡萄糖、血气分析、血电解质及尿酮等。6例病儿均住院治疗。合并糖尿病酮症酸中毒(DKA)或糖尿病酮症(DK)者采用补液及小剂量胰岛素纠酮体治疗。DKA、DK纠正后采用胰岛素皮下注射方案。5例病儿经用格列本脲口服替代治疗,用量从0.1 mg kg-1 d-1,1至2周内逐渐增加至0.8 mg kg-1 d-1,同时逐渐减少胰岛素用量直至停用胰岛素。如停胰岛素后,格列本脲治疗可平稳控制血糖,提示治疗有效。如格列本脲增至0.8 mg kg-1 d-1,仍不能减少胰岛素用量,提示格列本脲治疗
20、无效。C 肽测定采用化学发光法(瑞士罗氏公司),ICA、IAA、GADA测定采用酶联免疫吸附试验(瑞士罗氏公司),HbA1C测定采用高效液相色谱法。基因检测方法:病儿近亲属知情同意后,根据徐州医科大学附属儿童医院基因检测相关流程,抽取血标本(病人及父母静脉血各 2 mL)送至第三方进行检测。病例 1、2、3、4、6均送至南京金域医学检验,病例5送至康圣环球海斯特。南京金域医学检验公司通过 Ion-Torrent-PGM 技术对新生儿糖尿病相关基因进行测序。康圣环球海斯特使用对应试剂盒提取样本 DNA 后,使用探针(GenCap)捕获相关候选基因进行高通量测序。2结果2.1一般资料6例NDM男孩
21、5例,女孩1例。合并小于胎龄儿3例,病儿诊断年龄为3256 d,中位年龄为50 d。随访时间4.5105.2个月。1例因病儿诊断NDM后发现其母亲为空腹血糖受损,余病例无糖尿病家族史。见表1。2.2初次诊断时情况3例以发热感染为首发症状,3例以反应差起病。初诊时4例合并糖尿病酮症281安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb,27(2)酸中毒,1例合并糖尿病酮症。诊断时平均糖化血红蛋白 11.4%(7.35%13.8%),C 肽均降低,ICA、IAA、GADA抗体均阴性。急性期均用胰岛素治疗,血糖控制良好。5例病儿行格列
22、本脲经验性治疗,4例有效,1例无效停药,成功率为80,均无明显不良副作用。见表1。2.3随访情况随访时间最短 4.5 月,最长 8 年 6月。1 例 TNDM,4 例 PNDM,1 例随访 4.5 月并发肝功能衰竭死亡,因随访时间短未分型。6例行基因检测,KCNJ11基因突变4例,其中1例为首次报道。1例TNDM急性期予胰岛素治疗后,转为格列本脲治疗成功,病儿6月龄时停格列本脲,8岁时糖尿病复发,予长效小剂量胰岛素治疗血糖可控制平稳。3 例使用格列本脲 PNDM 随访至今血糖均控制良好,无明显不良反应,经基因检测证实均为KCNJ11突变所致。1例使用胰岛素治疗PNDM,随访至今1岁4月,血糖波
23、动相对较大。5例生长发育与同性别同龄儿相仿,无语言运动发育落后。见表1。3讨论新生儿糖尿病多指小于6个月婴儿的持续性高血糖(血浆葡萄糖浓度 150200 mg/dL)。然而最近的研究发现,单基因形式的 NDM 在 1 岁时仍可发病5,8,因此推荐1岁以下发病的糖尿病病人行基因检测以精准化指导诊疗9。单基因NDM的预后和治疗方案在很大程度上取决于哪些基因受到影响。基因检测使NDM精准化治疗比例得到很大提高10。正如本文中病例3,初诊年龄8月余,发病年龄超过传统关于 NDM 认知 6 月龄内,行基因检测明确为KCNJ11突变,行格列本脲治疗有效,停用胰岛素,服用格列本脲控制血糖良好,无明显低血糖事
24、件发生,已随访至7岁5月,病儿生长发育正常,此例病儿精准化治疗得益于基因检测。TNDM的儿童通常在婴儿期(1318周龄)高血糖得到缓解。然而,在青春期或成年期可能会复发11。TNDM 最常见的原因 6q24基因座上的基因过度表达,由于6号染色体单亲二倍体、该区域的异常复制(父系复制)或DNA甲基化的丢失,从而激活母体等位基因而导致 6q24 处印记缺失的结果12。第二个最常见原因是编码电压依赖性钾通道亚单位(KATP)的两个基因突变13,分别为KCNJ11编码的表16例新生儿糖尿病临床特点分析病例123456性别男女男男男男初诊年龄24 d3 d8个月24 d2个月17 d23 d2个月28
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