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替米沙坦关键中间体合成工艺优化_魏岚.pdf
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1、替米沙坦,化学名为 4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸,是临床上比较常用的治疗心血管系统药物,由德国勃林格殷格翰医药公司研发的长效降压药1。该药于 1998 年获美国 FDA批准,1999 年 3 月首先在美国上市,随后同月在德国获准上市2-3,2000 年 2 月在英国上市,2002 年在我国上市,商品名:Micardis(美卡素)4,主要用于轻中度高血压患者的治疗,该药物降压效果显著长久,副作用更低,受体选择性高,耐受性好5,临床上对心率无明显影响6-7。1 合成路线2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(
2、1)是合成替米沙坦的关键中间体,其合成路线已有多篇文献报道,目前(1)的合成方法通常以 3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯为原料7-15,经过N-酰化8-11、硝化8-10、还原10-14、环合、水解、缩合生成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑,其中最常用的合成方法为:3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯与正丁酰氯发生亲核反应,之后在浓硫酸和浓硝酸的作用下发生硝化反应,再经Pt/C催化加氢还原反应,把硝基还原成氨基,随后在冰乙酸为溶剂条件下回流成苯并咪唑环,然后再在甲醇、氢氧化钠体系中发生水解反应,水解产物再与甲基邻苯二胺发生亲核反应、提纯得成品(1)8-11,具体合成工艺路
3、线如图 1 所示。第 30 卷 第 1 期Vol30 No1鄂州大学学报Journal of Ezhou University2023 年 1 月Jan.2023doi:10.16732/ki.jeu.2023.01.038替米沙坦关键中间体合成工艺优化魏岚,黄桂珍(闽西职业技术学院 医学护理学院,福建 龙岩 364021)摘要:研究替米沙坦中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)的合成工艺,并进行了改进与优化。以丁亚氨酸乙酯盐酸盐(2)为起始原料,与 4-氨基-3-甲基苯甲酸(3)反应生成 4-丁眯基-3-甲基苯甲酸(4),4 经次氯酸钠溶液处理环合,生成
4、 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(5),5 与亚硫酰氯反应生成 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯(6),6 与 N-甲基邻苯二胺盐酸盐(7)发生亲核、环合反应最终得到替米沙坦关键中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1),目标产物 1 总收率 72.14%,纯度 99%。优化后工艺路线短,反应条件温和,适合工业化生产。关键词:替米沙坦;关键中间体;工艺优化;亲核;环合中图分类号:O69文献标识码:A文章编号:1008-9004(2023)01-0110-03图 1 成品(1)的合成路线收稿日期:20220602作者简介:魏岚(1985-),女,讲
5、师,硕士,研究方向:有机化学、药物化学、天然药物化学。第 1 期魏岚,等:替米沙坦关键中间体合成工艺优化但目前合成(1)的工艺存在诸多缺陷:以 4-氨基-3-甲基苯甲酸为原料通常需要经过硝基还原为氨基的步骤,该步骤过程中使用了昂贵的 Pt/C,增加了生产成本,另外硝化反应容易生成多硝基化合物和硝基酚类化合物,安全系数较低,反应产生大量的混酸,对环境造成的危害较大,限制该工艺的大规模工业化生产;涉及的水解反应需要用到昂贵的三氟乙酸,反应时间长;反应路线冗长,至少需要 7步才能得到产物(1),反应收率低,仅能达到 45.2%8;在制备产品 1 的缩合步骤中用到甲磺酸催化,五氧化二磷脱水,污染环境严
6、重14-15,能耗大,安全系数低,不利于大规模化工业生产。综合上述文献报道的合成(1)的合成的优缺点,本文对原有路线进行改进、优化。以(2)为起始原料,与(3)反应生成 4-丁眯基-3-甲基苯甲酸(4),(4)经次氯酸钠溶液处理环合,生成(5),(5)与亚硫酰氯反应生成(6),(6)与(7)发生亲核、环合反应最终得到(1),新合成路线如图 2 所示。图 2 成品(1)的新合成路线2 实验部分2.1 4-丁眯基-3-甲基苯甲酸(4)的制备在 1000 mL 的三口瓶中,装上温度计,磁子,加入(3)(75.6 g,0.5 mol),加入乙醇 200 mL,搅拌均匀,控制温度在 0以下,滴加(2)(
7、57.59 g,0.5mol)甲苯溶液,1 h 滴加完成,0下搅拌 1 h,然后慢慢升温至 20,磁子搅拌反应 13 h,反应完成后浓缩除去多余的乙醇,然后再加入 200 mL 甲苯,冷却结晶析出,过滤,真空烘箱烘干,得白色固体95 g,收率 86.4%,纯度 99.2%。HPLC峰面积归一化法:岛津 LC-20AT,Wandacrat ODS-2 色谱柱,2487 紫外检测器,使用甲醇与 0.05 mol/L 磷酸二氢钾(52:48 V/V),检测波长 230 nm,柱温 25,流速为 1 mL/min,进样量 12 L;1H NMR(600 MHz,D2O):7.70(d,J=6.1 Hz
8、,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.237.16(m,1H),4.70(s,4H),2.58(t,J=7.5 Hz,2H),2.17(d,J=3.9 Hz,3H),1.76(dd,J=14.9,7.4 Hz,2H),0.98(t,J=7.4 Hz,3H)。2.2 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(5)的制备2.2 2-正丙基-4-用基 6-羧基苯并咪唑(5)的制备将(4)(55 g,0.25 mol)加入到 500 mL 三口瓶中,加入水 200 mL,控制温度小于 10,缓慢滴加20%次氯酸钠溶液(110 g,0.3 mol),1 h 滴加完成,反应时间 5 h,TLC
9、 检测(DCM:MeOH:AcOH=50:3:1)检测至中间体(5)反应完全,于 10,缓慢滴加20%氢 氧 化 钠 溶 液(40 g,0.2 mol),调 节pH=10-11,磁力搅拌,继续反应 1 h,TLC检测过渡态产物消耗完毕,浓盐酸调节 pH=3-4,得白色湿品(5),将上述湿品加入到异丙醇中,加热至 50,待固体全部溶解,冷却,磁力搅拌,析晶,抽滤,用少异丙醇淋洗,干燥,得淡黄色固体(5)51.8 g,收率 95%,纯度 99.5%。HPLC 峰面积归一化法:岛津 LC-20AT,Wandacrat ODS-2 色谱柱,2487 紫外检测器,使用甲醇与 0.05 mol/L 磷酸二
10、氢钾(60:40V/V),检测波长 254 nm,流速为 1 mL/min,进样量12 L;1H NMR(400 MHz,DMSO):12.53(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),2.82(t,J=7.5 Hz,2H),2.52(s,1H),1.86 1.75(m,2H),0.95(s,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO):168.60(s),157.49(s),124.07(s),123.35(s),40.59(s),40.38(s),40.17(s),39.96(s),39.76(s),39.55(s),39.34(s),31.04(s),21.46(s
11、),17.17(s),14.17(s)。2.3 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯(6)的制备2.3 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯(6)的制备向 250 mL 的玻璃反应容器中加入(5)(21.8g,0.1 mol),加入 60 mL 二氯甲烷做溶剂,称取氯化亚砜(14.28 g,0.12 mol)于恒压滴液漏斗,加入 1mLDMF,缓慢滴加氯化亚砜,滴加完成后,40加热回流,反应 4h,反应完成后,减压浓缩除去多余的氯化亚砜及二氯甲烷,然后向体系中加入冷甲苯 30 mL,搅拌并抽滤,干燥得 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯(6)22.8 g,收率 96.8%。2.4 2-
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