质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用研究.pdf
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1、单位代码10475学 号104753101259分类号R94过南大擘硕士学位论文质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用研究 RESEARCH ON THE QUALITY RISK MANAGEMENT IN PRODUCTION OF ORAL SOLID DOSAGE FORM OF DRUGA Dissertatio n Submitted to the Graduate Scho o l o f Henan University in Partial Fulfillment o f the Requirements fo r the Degree o fMaster o f Med
2、icine 摘要药物口服固体制剂临床应用广泛,且一直被认为质量稳定,因此对其质量安全的关 注度低于注射液等其他剂型。但在实际药品使用过程中,口服固体制剂的安全性也不容 忽视。2010版药品GMP提出了质量风险管理理念,并且要求我国药品生产企业在2015 年之前都要通过新版药品GMP认证。药品生产企业如何实施质量风险管理,成为各界 关注的焦点。本研究以药物口服固体制剂为研究对象,系统探讨我国药品质量风险管理 的实施、发展与研究状况;分析口服固体制剂的剂型及其实施生产质量风险管理的途径,并尝试运用风险管理工具建立其风险管理模型,旨在为药物口服固体制剂生产质量风险 管理的有效实施提供参考。本研究采用
3、内容分析、调查研究、实证研究等方法,并尝试运用了不同的质量风险 管理工具。其中内容分析法主要针对风险管理基本理论和方法及其在药品生产质量管理 中的应用、口服固体制剂的剂型特征及其实施生产质量风险管理途径等内容进行系统探 讨,涉及文献主要包括20022012年间国内风险管理、药品风险管理等相关文件、规 定、论文、专著等;调查研究主要针对口服固体制剂的临床应用情况、20102012年 SFDA质量公报和ADR公告等反映口服固体制剂质量安全状况的相关数据、洛阳新春 都生物制药有限公司口服固体制剂生产状况等进行系统分析;实证研究主要针对口服固 体制剂生产和板蓝根含片、小儿氨酚黄那敏颗粒两个具体品种,尝
4、试运用不同的工具实 施生产质量风险管理。其中,通过基于RRF风险分析方法构建口服固体制剂生产质量 风险管理的模型,基于FMEA风险分析方法构建板蓝根含片生产质量风险管理的模型,基于HACCP风险分析方法构建小儿氨酚黄那敏颗粒生产质量风险管理的模型。研究结果显示,药物口服固体制剂在剂型、生产、临床应用等方面存在较大优势,其在基本药物目录中占62.9%,在国产化学药中占51.1%,在国产中药中占76.8%,在 OTC化学药品中占62.8%,在OTC中药品种中占69.6%,在保健药品中占67.7%。药物 口服固体制剂存在较大的风险隐患,在SFDA 2010-2012年间监督抽检不合格药品中口 服固体
5、制剂占56.6%;在2010年、2011年国家药品不良反应监测中心收到的ADR报告 中口服固体制剂占37.0%和39.3%,在河南省药品评价中心收到ADR报告中口服固体制 剂达63.8%和64.1%。我国对于药品生产质量风险管理主要集中在注射剂、血液制品等 高风险品种,对口服固体制剂生产质量风险管理关注度较低,针对口服固体制剂风险管 I理研究文献仅为注射剂的42.9%o研究结果还显示,采用RRF法定性分析口服固体制剂生产过程风险并划分等级,确定其高风险步骤并实施相应的控制措施后,能将风险控制在可接受水平;采用FMEA 法分析板蓝根含片生产过程中存在的主要失效及其原因、形式、概率,计算风险优先指
6、 数RPN,排列风险优先顺序并采用控制措施后,能有效降低风险等级;采用HACCP法 对小儿氨酚黄那敏颗粒产品、工艺进行危害分析,确定关键控制点并制定关键控制点接 受风险的标准,建立其监控系统和控制措施,可将风险消除或降低至安全水平。研究结果表明,实施生产质量风险管理是保证药物口服固体制剂产品质量安全的需 要,是药品GMP的规定,是药品生产质量管理活动中亟待解决的问题。构建科学、有 效、便捷、适用的生产质量风险管理模型,是有效实施药物口服固体制剂生产质量风险 管理的保障。药物口服固体制剂生产质量风险管理模型可针对其特点通过不同的途径予 以构建。ICH提供的质量风险管理理论、流程和方法可为构建口服
7、固体制剂风险管理模 型提供支撑。本研究的创新之处在于首次运用风险管理的方法,对药物口服固体制剂及具体药物 生产的风险进行评估、控制、审核,建立其生产质量风险管理体系。关键词:口服固体制剂,质量风险管理,生产质量IIABSTRACTDrug o ral so lid do sage clinical is widely used,and the quality has been co nsidered to be stable,therefo re peo ple do no t pay to it as much as injectio n.But the safety o f o ral s
8、o lid do sage fo rms can no t be igno red.The 2011 versio n GMP put fo rward the co ncept o f quality risk management and demanded that all the pharmaceutical manufacturing sho uld pass the medicine GMP standard by the end o f the year 2015.In the medicine pro ducing enterprises ho w to carry o ut t
9、he quality risk management beco mes the fo cus o f public attentio n.In this study,the drug o ral so lid preparatio n is the main co ntent and analyze systematically o f the drug quality risk management practice,research status and develo pment;Analyze o f the o ral so lid do sage fo rmulatio n and
10、its implementatio n the appro ach o f pro ductio n o f quality risk management,and try to use risk management to o ls to establish risk management mo dels,designed to pro vide a reference fo r the effective implementatio n o f pharmaceutical o ral so lid do sage pro ductio n o f quality risk managem
11、ent.In this study,I use co ntent analysis,survey research and empirical research metho ds and try to use a different quality o f risk management to o ls.Co ntent analysis fo cuses o n the basic theo ries and metho ds o f risk management and its applicatio n in pharmaceutical pro ductio n and quality
12、 management,the o ral so lid do sage fo rmulatio n characteristics and its implementing ways o f pro ductio n quality risk management system study invo lving literature including the 2002 to 2012 annual do mestic risk management,pharmaceutical risk management related do cuments,regulatio ns,papers,d
13、esigned with and so o n;survey research fo r clinical applicatio n case o f o ral so lid preparatio ns,fro m 2010 to 2012 SFDA quality co mmuniques and ADR anno uncement reflecting the o ral so lid preparatio ns quality security situatio n systematic analysis o f data,and analyze Luo yang City,New Y
14、ear bio-pharmaceutical Co.,Ltd.o ral so lid do sage fo rms pro ductio n status;empirical research fo cused o n o ral so lid do sage pro ductio n and Radix lo zenges and Pediatric Paracetamo l Atificial Co w-bazaar and Chlo rphenamine Maleate Granules,try to use different to o l fo r the implementati
15、o n o f pro ductio n quality risk management.Building o ral so lid do sages pro ductio n o f quality risk management mo del by RRF,building Radix lo zengess pro ductio n o f quality risk management by FMEA,building Pediatric Paracetamo l Atificial Co w-bazaar and Chlo rphenamine Maleate Granules pro
16、 ductio n o f quality risk management by HACCP.The results sho w that there is a big advantage in the drug o ral so lid do sage fo rmulatio ns,pro ductio n IIIand clinical applicatio ns.In the essential drug list acco unting fo r 62.9%,in the do mestic chemical medicine acco unting fo r 51.1%,in the
17、 do mestic Chinese medicine acco unting fo r 76.8%,in the OTC chemicals acco unting fo r 62.8%,in the OTC varieties o f Chinese medicine acco unting fo r 69.6%,in the health drugs acco unting fo r 67.7%.There is a big po tential risks in phannaceutical o ral so lid do sage,there is 56.6%o ral so lid
18、 do sage fo rms in the SFDA sample the substandard drugs in 2010-2012;There are 37.0%and 39.3%o ral so lid do sage fo rms in Natio nal Adverse Drug Reactio n Mo nito ring Center received in 2010 and 2011.In Henan Pro vince,Center fo r Drug Evaluatio n ADR repo rts received o ral so lid do sage up to
19、 63.8%and 64.1%.It is mainly co ncentrated mo re in the injectio n,blo o d pro ducts,and high-risk species o f quality risk management fo r pro ductio n than o ral so lid do sage.The literature abo ut o ral so lid do sage risk management is o nly 42.9%o f injectio n.The results sho ws that using RRF
20、 to analyze statuto rily o f o ral so lid do sage pro ductio n pro cess risk and hierarchy and identify high-risk pro cedure and the implementatio n o f appro priate co ntro l measures,the risks can be co ntro lled at an acceptable level;In the pro ductio n o f Radix lo zenges,using FMEA to analyze
21、main failure and the reaso ns fo r existing in the pro cess,fo rm,pro bability,calculated risk prio rity index RPN,arranged the risk prio rity and co ntro l measures can effectively reduce the level o f risk;In the pro ductio n o f Pediatric Paracetamo l Atificial Co w-bazaar and Chlo rphenamine Mal
22、eate Granules,using HACCP to analyze particles pro ducts,pro cesses hazard analysis critical co ntro l po ints,critical co ntro l po ints to accept the risk o f the standards,establish the key mo nito ring system and co ntro l measures,the risk can be eliminated o r reduced to a safe level.The resul
23、ts sho w that implement the pro ductio n quality risk management o f pharmaceutical o ral so lid do sage fo rms can be ensure pro ductio n quality to and is the GMPs requirement,is the pro blems to be so lved in the pharmaceutical pro ductio n and quality management activities.Building a scientific,
24、effective,co nvenient and applicable mo del o f pro ductio n o f quality risk management can ensure the effective implementatio n o f risk management pro tectio n o f pharmaceutical o ral so lid do sage pro ductio n quality.We can use different ways to co nstruct drug o ral so lid do sage pro ductio
25、 n quality risk management mo del acco rding to its characteristics.The theo ry,pro cesses and metho ds pro vided by ICH can suppo rt fo r the co nstructio n o f quality risk management mo dels o f o ral so lid do sage risk management.The inno vatio n o f this research lies in using the metho d o f
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- 质量 风险 管理 药物 口服 固体 制剂 生产 中的 应用 研究
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