联合免疫模式在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展_王馨慧.pdf
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1、综述与讲座联合免疫模式在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展*基金项目:青岛市 2020 年度医药科研指导计划资助项目(2020-WJZD048)1266033青岛市中医医院肿瘤中心2通讯作者,E-mail:fuwensheng1 163com250355济南山东中医药大学第一临床医学院王馨慧,张笑雪1,聂奔1,庄珊1,付文胜1,2【摘要】近年来,随着分子免疫学及相关生物技术的快速发展,免疫治疗在肿瘤治疗方面取得了突破性进展。对免疫检查点抑制剂,特别是程序性死亡受体-1 及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂的研究,使肿瘤治疗进入了一个新阶段。临床上,免疫检查点抑制剂与传统治疗手段相结合的联合治疗
2、模式发挥着越来越重要的作用。在众多联合免疫治疗模式的研究中,对晚期非小细胞肺癌的治疗研究尤为深入。鉴于此,我们回顾了近年来多项重要的联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究,包括免疫联合化疗、免疫联合放疗及免疫联合抗血管生成药物,对其作用机制、临床疗效及不良反应进行了总结分析,以期对临床应用提供参考。【关键词】非小细胞肺癌;免疫检查点抑制剂;联合治疗中图分类号:734.2文献标识码:A文章编号:1009-0460(2023)03-0263-07esearch progress of combined immunotherapy mode in the treatment of advanced
3、non small celllung cancerWANG Xinhui,ZHANG Xiaoxue,NIE Ben,ZHUANG Shan,FU Wensheng The First Clinical MedicalCollege,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250355,ChinaCorresponding author:FU Wensheng,E-mail:fuwensheng1 163com【Abstract】In recent years,with the rapid development of
4、 molecular immunology and related biotechnology,immunotherapyhas made breakthrough progress in the treatment of cancer The research on immune checkpoint inhibitors,especially programmeddeath-1 and its ligand(PD-1/PD-L1)inhibitors,has brought cancer therapy into a new stage In clinical practice,the c
5、ombinedtherapy mode of immunotherapy with traditional treatment methods,is also playing an important role in cancer treatment Among thestudies on combined immunotherapy modalities,the treatment of advanced non-small cell lung cancer has been particularly in-depthWe reviewed recent important clinical
6、 studies of combined immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer,including thecommbination with chemotherapy,radiotherapy and anti-angiogenic drugs,and further summarized their mechanism,clinical efficacyand adverse reactions,with a view to providing a reference for clinical application【Ke
7、y Words】Non-small cell lung cancer;Immune checkpoint inhibitors;Combined treatment2022 年国家癌症中心统计数据显示,肺癌的发病率和死亡率依然位居榜首1。根据组织学差异,肺癌可进一步分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC 占肺癌的 85%以上。由于起病隐匿,早期诊断困难,绝大多数 NSCLC 患者在确诊时就已发生远处转移而失去手术机会。如何提高晚期 NSCLC 的诊疗质量,延长患者的生存期成为当下研究的热点。随着免疫检查点抑制剂的问世,给晚期 NSCLC 的治疗带来了新方法、新途
8、径。虽然免疫治疗的特异性强,但其单用抗肿瘤能力有限,且受到肿瘤细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)表达、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、肿瘤微环境(TME)、肠道微生物等多个因素的影响2,从而影响临床疗效。随着研究的不断深入,越来越多的证据表明,免疫治疗与传统治疗之间存在相互增效的潜能。现将近年来 NSCLC 联合免疫治疗模式的进展作一综述,以期为临床工作者提供新的治疗思路。362临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology,Mar 2023,Vol28,No31免疫治疗概述恶性肿瘤的生长主要取决于肿瘤细胞在
9、体内的增殖、侵袭及转移能力,肿瘤细胞的这些生物学行为与机体的免疫功能密切相关。机体免疫系统虽然能产生抗肿瘤免疫应答,但部分肿瘤细胞仍能在机体内不断增殖,甚至导致宿主死亡,表明肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击,获得多种在 TME中逃避宿主免疫的方法3。TME 主要由肿瘤实质细胞、肿瘤基质细胞以及免疫细胞,例如抗原提呈细胞、T 细胞、自然杀伤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等组成,形成相对稳定的肿瘤免疫抑制微环境,保护肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。宿主对肿瘤的免疫反应是抑制和刺激信号之间竞争的结果4。免疫检查点是维持免疫动态平衡、防止自身免疫的重要免疫调节器。在正常情况下,免疫检查点允许免疫系统对感染
10、和恶性肿瘤做出反应,同时保护组织免受这一行为可能造成的伤害。然而,恶性肿瘤细胞表达这些免疫检查点蛋白会扰乱抗肿瘤免疫,有利于肿瘤细胞的生长和增殖5。关于肿瘤免疫逃逸的研究表明,TME 中程序性死亡受体-1(PD-1)/PD-L1 介导的免疫检查点是肿瘤免疫逃逸机制的重要组成部分6。PD-1 是一种抑制性 T 细胞受体,通常由活化的 T 细胞及抗原特异性 T 细胞表达,对由恶性细胞、髓系抑制细胞和白细胞产生的 PD-L1 介导的免疫抑制信号具有高度选择性7。肿瘤细胞通过过表达 PD-L1 来逃避免疫反应8,当PD-1 与 PD-L1 相互作用传递抑制信号时,在免疫应答中发挥负向调控作用9。免疫检
11、查点抑制剂通过阻断共抑制通路、活化 T 细胞功能(包括中断由 PI3K/Akt/as-MEK/EK等引起的 T 细胞受体激活的抑制,及调节细胞周期的负反馈回路等)来逆转免疫耐受,增强 T 细胞抗肿瘤反应,促进免疫介导的肿瘤细胞清除,从而起到抗肿瘤作用10。虽然单用免疫治疗模式在部分人群中,例如组织多肽特异性抗原(TPS)50%等,可以有效地将 TME 重塑为更适合免疫治疗的模式,从而获得较高的治疗反应率,但大多数肿瘤的反应率仍较低。因此,寻求免疫治疗与传统治疗方式的适当结合,提高临床疗效、延长生存期是目前研究的重要方向。2免疫治疗联合化疗2.1机制研究化疗是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿
12、瘤细胞生长的一种治疗方法,通过影响 DNA、mNA、蛋白质的合成或者干扰细胞的有丝分裂来发挥抗肿瘤作用。研究显示,常规化疗除了细胞毒性作用外,还通过诱导免疫原性细胞死亡或破坏免疫抑制的 TME 发挥免疫调节作用11。化疗药物通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)的方式刺激抗肿瘤免疫,引发对肿瘤抗原的特异性免疫反应,从而破坏剩余的肿瘤细胞。钙网蛋白(CT)和热休克蛋白 70(HSP70)暴露在细胞膜外表面,以及核蛋白 HMGB1 和三磷酸腺苷(ATP)释放到细胞外空间,被认为是 ICD 诱导的关键分子事件12。由于内质网应激和自噬作用,对 ICD 诱导剂有反应的肿瘤细胞在凋亡前阶段将 CT 暴露在质
13、膜的外叶上,并在凋亡过程中分泌 ATP。经历 ICD 的细胞外膜在继发性坏死期间变得透化,释放核蛋白 HMGB1。CT、ATP 和HMGB1 分别与 CD91、嘌呤能受体 P2X7(P2X7)和 Toll 样受体 4(TL4)结合,有助于将树突状细胞(DC)募集到肿瘤床(由 ATP 刺激)、DC 吞噬肿瘤抗原(由 CT 刺激)以及最佳的抗原呈递给 T 细胞(由 HMGB1 刺激)。这些过程引起有效的白介素(IL)-1 和 IL-17 依赖,以及干扰素(IFN-)介导的免疫反应,其中涉及 T 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL),最终可以根除对化疗耐药的肿瘤细胞13。此外,化疗还通过促进 CD
14、8+T 细胞的浸润增加,减少调节性 T 细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSC),刺激抗原呈递细胞(APC)成熟来改变 TME14。由此可见,无论是通过 ICD 间接刺激免疫系统,还是直接调节免疫细胞亚群,化疗都能对抗肿瘤免疫产生的深远影响。在 NSCLC 中,特定的药物如铂类化合物、紫杉烷、培美曲塞和吉西他滨显示了免疫调节的多效性机制(表 1)。表 1化疗药物在 NSCLC 中的免疫调节机制药物机制文献顺铂、卡铂通过 STAT6 失活,下调 DC 和肿瘤细胞上的 PD-L2,从而促进抗原特异性增殖和 T 细胞对肿瘤的识别;亦通过抑制 STAT3 及其下游靶标(COX-2 和AG-1),克服
15、单核细胞髓源性抑制细胞介导的免疫抑制。15紫杉醇增加自然杀伤细胞和 CD8+T 淋巴细胞的活性,抑制免疫抑制细胞 Tregs的活性,消除免疫抑制。16培美曲塞在肿瘤细胞中诱导 ICD 发挥多效性免疫调节作用,并通过增加 T 细胞的氧化呼吸和线粒体含量,增强 T 细胞的代谢状态,从而增加激活和效应功能。17吉西他滨将 TAM 从免疫调节表型重新编程为免疫刺激表型。182.2临床研究目前,以铂类为基础的一线化疗方案是治疗晚期 NSCLC 的基石,与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等第 3代化疗药物的联合治疗方案在晚期 NSCLC 患者中的无进展生存期(PFS)为 4 6 个月,总生存期(OS)为 7.4
16、 8.1 个月19。随着免疫治疗在临床应用中的突破,已进行的几项临床试验均证实了在标准化疗方案的基础上联合 PD-1/PD-L1 抑制剂可有效改善 PFS 和 OS。2.2.1帕博利珠单抗联合化疗帕博利珠单抗是一种针对PD-1 的人源化 IgG4 抗体。基于 KEYNOTE-024 研究20,在TPS50%的患者中,帕博利珠单抗单药治疗的生存结果及安全性优于化疗,重塑了晚期 NSCLC 患者的一线治疗策略。KEYNOTE-042 研究21 进一步观察了帕博利珠单抗治疗 PD-462临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology,Ma
17、r 2023,Vol28,No3L1 TPS1%患者的结果,在治疗的前半年,免疫治疗并没有表现出比化疗更好的疗效,特别是 PFS。更多的患者可能没有从帕博利珠单抗的治疗中受益,甚至发生了异常进展或超进展性疾病(HPD)。KEYNOTE-189 研究22 在接受铂类及培美曲塞联合治疗的基础上,给予固定剂量(200 mg)帕博利珠单抗或安慰剂用于治疗无驱动基因的非鳞 NSCLC,结果显示,PFS 和 OS 均得到改善。帕博利珠单抗联合组与安慰剂联合组的中位 PFS 分别为 9 个月和 4.9 个月,OS 分别为 34.5 个月和 21.1 个月,客观缓解率(O)分别为 48.3%和 19.9%;此
18、外,二线/后线肿瘤无进展生存时间(PFS2)在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中均有所改善。35 级不良事件(AE)发生率在帕博利珠单抗联合组(72.1%)和安慰剂联合组(66.8%)相似,联合治疗具有可控的毒性。KEYNOTE-407 研究23 纳入未经治疗的晚期或转移性肺鳞癌患者,按 11随机分为帕博利珠单抗联合 TP(卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)方案组和安慰剂联合 TP 方案组,均治疗 4 个周期,此后给予帕博利珠单抗或安慰剂维持。结果显示,帕博利珠单抗联合 TP 方案较安慰剂联合 TP 方案的中位 PFS 和 OS 显著延长,分别为 8.0 个月 vs 5.1 个月,17.1 个月
19、 vs11.6 个月,并且无论 PD-L1 的表达如何,OS 均获益。在两组中,3 级或 3 级以上 AE 发生率相似(74.1%vs69.6%)。根据一系列随机对照试验的证据,帕博利珠单抗联合含铂化疗已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期 NSCLC 的一线治疗。2.2.2纳武利尤单抗联合化疗纳武利尤单抗也是一种针对 PD-1 的人源化 IgG4 抗体。两项期随机临床对照研究CheckMate01724、CheckMate05725 针对既往含铂方案一线治疗进展的晚期 NSCLC 进行了关于纳武利尤单抗的二线治疗探索。入组患者的组织学类型前者限定为鳞癌,后者为非鳞癌。结果显示,接受
20、纳武利尤单抗治疗的患者 OS 均得以延长。在分别至少随访 64.2 个月和 64.5 个月后,50 例纳武利尤单抗治疗患者和 9 例多西他赛治疗患者存活。5 年生存率分别为 13.4%和 2.6%,5 年无进展生存率分别为 8.0%和 026。美国 FDA 批准纳武利尤单抗的适应证为不限组织学类型的晚期 NSCLC 的二线治疗。为探索纳武利尤单抗与当前标准疗法联合用于一线晚期 NSCLC 的安全性和有效性,CheckMate012 研究27 纳入 56 例晚期 NSCLC 患者,所有患者按组织学类型分别接受 10 mg/kg 纳武利尤单抗+吉西他滨-顺铂(鳞状,A 组)/+培美曲塞-顺铂(非鳞
21、状,B 组)/+紫杉醇-卡铂(所有组织学类型,C 组)及 5 mg/kg 纳武利尤单抗+紫杉醇-卡铂(所有组织学类型,D 组)。结果显示,A、B、C、D 组 2 年生存率分别为 25%、33%、27%和 62%。45%的患者报告了 3 级或 4 级 AE,21%的患者终止了治疗。此后,CheckMate227 研究的第 2 部分28,评估了纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗治疗晚期 NSCLC 的疗效。结果显示,在非鳞状 NSCLC 患者中,两组 OS 的差异无统计学意义(18.8 个月 vs15.6 个月);在肺鳞癌患者中,联合组死亡风险降低,H 为 0.69。联合组与单药组 34 级 AE 的
22、发生率分别为 45%和 35%。综上所述,纳武利尤单抗联合化疗方案未来能否进入到一线治疗尚需大规模随机对照研究的结果来证实。2.2.3阿替利珠单抗联合化疗阿替利珠单抗是一种人源化 IgG1 单克隆抗体。根据 IMpower110 研究29,对比了阿替利珠单抗和标准化疗(卡铂/顺铂+培美曲塞/吉西他滨)一线治疗 PD-L1 高表达晚期 NSCLC 的疗效和安全性。研究表明,阿替利珠单抗可延长 OS 达 7.1 个月(20.2 个月 vs 13.1个月),中位缓解持续时间(Do)达到了 38.9 个月。因此,成为首个在 NSCLC 中获批的抗 PD-L1 抗体。为了进一步扩大获益人群,探索通过联合
23、化疗来提升疗效。一项期研究IMPower-13030 将转移性非鳞状 NSCLC 患者随机分为两组,对照组给予卡铂+白蛋白结合型紫杉醇化疗,试验组在对照组的基础上联合阿替利珠单抗(1200 mg,每 3 周 1 次),探讨两组的临床疗效及安全性。3 年随访结果显示,试验组中位PFS 及 OS 均较对照组分别延长了 1.5 个月和 4.7 个月。在所有 PD-L1 亚组中,PFS 和 OS 的获益均一致。试验组与对照组 AE 分别为 24%和 13%,最常见的 3 级及以上 AE 为中性粒细胞减少。另一项期研究 IMpower13131 纳入了未经治疗的所有 PD-L1 表达状态的期肺鳞癌患者,
24、随机分为 A组(阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇)、B 组(阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)以及 C 组(卡铂+紫杉醇)3 个治疗组。结果显示,与 C 组相比,B 组能显著提高 PFS(6.5 个月 vs 5.6 个月),然而遗憾的是,OS 的差异无统计学意义。其中,PD-L1 亚组分析表明,PD-L1 高表达组与对照组相比,能够显著延长 PFS 和 OS。B 组与 C 组 34 级 AE 的发生率分别为 68.0%和 57.5%,其严重 AE 的发生率为 47.9%和28.7%。基于临床研究结果,美国 FDA 批准白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗用于无驱动基因突变的转移性NSCLC
25、的一线治疗。根据以上临床试验数据,针对 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂联合化疗在无驱动基因突变的晚期 NSCLC 的治疗中显示出了令人瞩目的临床疗效。联合治疗模式的疗效明显优于单纯化疗,并且没有显著增加毒性。这意味着更多患者可以从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益。3免疫治疗联合放疗3.1机制研究肿瘤放射治疗是局部治疗手段,可用于消灭和根治局部原发肿瘤或转移病灶,获得与外科手术相似的效果。传统放疗,除了其公认的杀瘤作用外,还可以激活宿主免疫系统,通过调节肿瘤表型,增强抗原呈递和肿瘤免疫原性,增加细胞因子的产生,改变肿瘤微环境,使免疫系统能够破坏肿瘤32。由于复杂的免疫逃逸机制,基于 T
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