学位论文-甲氧胺盐酸盐的合成工艺研究.pdf
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1、1730733Classified Index:0657.8 Secrecy Rate:PubiziedUDC:54 University Code:1 0082 Hebei University of Science and TechnologyThesis for the Degree of M.Science (For Professionals Holding Equivalent Degrees)STUDY ON THE SYNTHETIC PROCESS OF METHOXYAMINE HYDROCHLORIDECandidate:Cui LijunSupervisor:Prof.
2、Fu DecaiAcademic Degree Applied for:Master of MedicineSpecialty:Medical ChemistryDate of Defense:May 30lh,2010删嬲河北科技大学学位论文原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。河北科技大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有
3、关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。口保密,在_年解密后适用本授权书。本学位论文属于d不保密。(请在以上方框内打“J”)摘要摘要甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体,主要应用于头抱啖辛和苯氧菌 酯的生产。头胞映辛属于头抱菌素类抗生素,因其具有抗菌谱广,对6-内酰股酱稳 定等特点而被广泛应用。苯氧菌酯为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中的优良品种,有着 高效的杀菌活性和高度的选择性。随着头孜映
4、辛和苯氧菌酯近年来产量的不断增加.国际市场对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。但是我国的甲氧胺盐酸盐生产普遍 存在工艺落后,三废严重,产品成本高等问题。因此,对甲氧胺盐酸盐合成工艺的 开发研究具有重要意义。本课题通过诸多合成路线的比较,选择适合的路线进行探 索实验,确定了一条工业化生产路线。通过查阅文献并进行探索实验制定了改进方案,用正交试验优化了工艺条件。确定了以降低成本,简化操作,提高收率,节能环保为目标的合成路线:以盐酸羟 胺和乙酸乙酯为起始原料经过硫酸二甲酯甲基化、酸性水解而得到甲氧胺盐酸盐的 合成工艺。找出了甲基化步骤的适宜条件为:盐酸羟胺与硫酸二甲能的摩尔比为 1:1.05,甲基化的
5、pH值为10。硫酸水解时间为6小时,温度80,Co盐酸羟胺与 硫酸的摩尔比为1;0.5,并且在硫酸水解过程回收了醋酸,减少了硫酸的用量,有 效减少了无机盐,提高了反应收率,总收率达到了 78%,纯度(HPLC)为98%以上。并应用口-NMR对所合成的产品进行了表征,确定了甲氧胺盐酸盐的结构并测定了 熔点。在探索每一步的最佳工艺条件基础上,对这些条件进行整合,进行了连续五批 的稳定性实验,结果证明工艺条件重现性好,易于控制,平均收率达到78%,甲氧 胺盐酸盐的质量含量达98%(HPLC),研究结果表明:所确定的工艺条件对生产甲氧 胺盐酸盐具有重要指导意义.关键词 甲氧胺盐酸盐:合成工艺:顺式-甲
6、氧亚胺基映喃乙酸筱盐;医药中间体AbstractAbstractMethoxyamine hydrochloride is an important intermediate for the synthesis of kresoxim-methyl and cefuroxime.Cefiiroxime belongs to the second generation semi-synthesis cephalosporins,and it is widely used in industry fbr its potent antibiotic activity with broad spect
7、rum and resistance to beta lactamase.The need for kresoxim-methyl and cefuroxime is increased in recent years,so the production of methoxyamine hydrochloride shows promising market.However,there are many problems such as defective process,serious pollution and high cost in the methoxyamine hydrochlo
8、rides production in our country.Therefore,the synthesis of the cephalosporins intermediates has an important practical significance.This research is to define a synthesis technology in industrialization fbr methoxyamine hydrochloride by appropriate route chosen from so many methods.We improved the s
9、cheme through the experiments,also optimized its reaction condition by orthogonal tests.Its determined that the best route and each step of the synthesis posesses the goal of cutting cost,simplifying operation procedure and improving yield by experiment researth.Methoxyamine hydrochloride was synthe
10、sized from hydroxylamine hydrochloride,dimethyl sulphate and ethyl acetate.The optimal synthetic conditions of methylation were that the pH of the methylation was 10,the molar ratio of hydroxylamine hydrochloride and dimethyl sulphate was 1.0:1.05,the molar ratio of hydroxylamine hydrochloride and v
11、itriolc was 1.0:0.5,the reaction time was 6 h,and the reactive temperature was 80 C.With reduced dosage of acetic acid,the yield of product was raised obviously,and the total yield was up to 78%,the purity(HPLC)is above 98%.The products are characterized by applying of H-NMR.And the molecular formul
12、a has been confirmed.Meanwhile,the melting points of the production of methoxyamine hydrochloride are estimated.The stability of these process condition are verified by continuously five lots of proof tests after we optimized process condition for every step.The yield reaches 78%,and the assay of th
13、e final product is 98%by HPLC.Thus this improved technology is defined finally fbr its feasibility of commercial production.Keywordsmethoxyamine hydrochloride;syntheticprocess;Abstract(Z)-2-methoxyimino-2-(furyl-2-yl)acetic acid ammonium;pharmaceutical intermediateIII目录摘要.IAbstract.口第1章绪论.11.1 概述.11
14、.2 头抱菌素类抗生素药物简介.11.2.1 头苑菌素类抗生素药物的发展.11.2.2 头抱菌素类抗生素药物的临床应用.21.2.3 头抱菌素类抗生素药物的构效关系.41.2.4 头抱菌素及其中间体的现况.;.513头抱映辛.71.3.1 头也味辛简介.71.3.2 头范味辛的临床应用.7 1.3.3头抱映辛的国内外现状.81.3.4 文献报道的头泡味辛的合成路线.8.1.4吹喃钱盐.:.91.4.1.映喃钱盐简介.;.91.4.2 文献报道的映喃钱盐的合成路线.10 1.5 苯氧菌酯.131.6 甲氧胺盐酸盐.141.6.1 甲氧胺盐酸盐产品简介.141.6.2 甲氧胺盐酸盐的用途.151.
15、6.3 甲氧胺盐酸盐的国内外生产现状.151.7 本章小结.16第2章 合成路线的确定.172.1 选题目的.172.2 文献报道的甲氧胺盐酸盐的合成路线.1723甲氧胺盐酸盐的合成路线的确定.202.4 本章小结.21第3章实验部分.233.1 主要药品及仪器.233.2 实验具体操作过程.24IV河北科技大学工学硕士学位论文3.2.1 乙酰羟胺的制备.243.2.2 硫酸二甲酯甲基化.243.2.3 硫酸水解.243.2.4 甲氧胺成盐.253.3 甲氧胺盐酸盐性质的表征.253.3.1 熔点的测定.253.3.2 含量的测定.253.3.3 红外光谱(以)的分析.273.3.4 核磁共振
16、波谱(1H-NMR)的分析.273.3.5 结论.27 3.4本章小结.27第4章结果与讨论.284.1 影响反应的因素.284.1.1 硫酸二甲酯甲基化.284.1.2 硫酸水解.:.294.2 甲氧胺盐酸盐稳定实验.304.2.1 乙酰羟胺的制备.*31 4.2.2 硫酸二甲酯甲基化.314.2.3 硫酸水解.:.314.2.4 甲氧股成盐.:.:._324.3 本章小结.32结论.34附录.36参考文献.38致谢.41个人简历.42V第1章结论第1章绪论1.1 概述抗生素是指某些细菌如放线菌、真菌等微生物在代谢过程中所产生出来的化学 物质,或者是用化学方法合成的具有其类似的结构或结构修饰
17、物,这些物质在极低 浓度下对各种病原性微生物具有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的 药物。抗生素的种类繁多,结构比较复杂。按化学结构可分为:色内酰胺类;四环素 类;氨基糖昔类;大环内酯类:多肽多烯类及其它。其中仇内酰胺类是指分子内含 有色内酰胺环的抗生素,是目前用量最大的一类抗生素,主要包括青霉素类、头抱 菌素类抗生素和其他内酰胺类抗生素。与青霉素类抗生素相比,头抱菌素类抗生素 具有抗菌谱广、过敏性少、化学稳定性好等优点,一直是由内酰胺类抗生素的研究 热点之一1.2 头胞菌素类抗生素药物简介1.2.1.头抱菌素类抗生素药物的发展头抱菌素(cephalosporin)是人类自从1929
18、年以来英国医生弗莱明偶然发现青 霉素后又找到的一类6-内酰胺类抗生菌素,其中天然的头预菌素有三类,即头抱菌 素C、头孜菌素N和头抱菌素P。Bro3于1945年发现了头把菌素;舁在1955年 通过分离得到了头抱菌素C,但直到1961年经过深入的研究才确定了头范菌素C 的结构的母核为7-ACA,与B-内酰胺环并联的为双氢嘎嗪环,由此显示出极大的 结构修饰潜力。人类自从1962年制得第一个半合成头抱菌素一头抱嘎吩以来,便开 始进入了半合成抗生素时代。由于青霉素在使用过程中,逐渐暴露出过敏反应、不 稳定性、耐药性以及抗菌谱窄等缺点,对新型半合成抗生素的研制引起了人们的极 大关注,其中半合成头抱菌素类成
19、为发展最快的一类抗生素。通过几十年来的半合 成改造,出现了大量的新品种。迄今为止,头犯菌素类抗生素已经发展到了第四代,已经上市的品种多达50余种。由于头刑菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、以及耐B-内酰胺 酶、毒副作用小等特点,目前己经成为居世界药物市场首位的抗生素品种。常用的 头抱菌素类抗生素约有30多种,按照头抱菌素类抗生素的发明年代的先后次序和抗 菌效能的不同分为一、二、三、四代头抱菌素13期。第一代的头抱菌素是20世纪60年代初开始上市的。其常用的品种有:头抱嚷 吩(先锋 I cefalothin),头抱喋嚏(先锋 II.cefaloridine),头担哗琳(先锋 V,ce
20、fazolin),河北科技大学.匚学硕士学位论文头抱匹咻(先锋VO,cephapirin),头抱氨苇(先锋W,cefalexin),头抱拉定(先锋VI,cefradine),头抱替哇(ceftezole),头袍羟氨苇(cefhdroxil),头抱乙月青(先锋VD,cefacetriie),头抱西酮(cefazedone),头抱硫眯(cefathiamidine),头抱氮氟(cefazaflur),头抱曲秦(cefatrizine)以及头抱沙定(cefh)xadine)。第二代头抱菌素常用的品种有:头抱味辛(cefliroxime),头把丙烯(cemrozil),头 抱克洛(cefaclor),
21、头抱孟多(cefamandole),头抱尼西(cefonicid),头抱替安(cefotiam),头抱雷特(cefbranide),头抱吠辛酯(cefUroxime axetil)以及氯碳头抱(loracabef)。第三代头抱菌素的常用品种有:头范地尼(cefdinir),头强哇屈(ceftizoxime),头 胞嘎历(cefotaxime),头抱布烯(ceftibuten),头抱曲松(ceftriaxone)头胞甲胎(cefinenoxime),头把地秦(cefodizime),头抱磺嚏(ceftazidime),头饱呱酮(cefoperazone),头抱他美酯(cefetamet),头抱克
22、后(cefixime),头抱他咤(ceftazidime),头也咪哇(ceSimizole),头抱特仑(cefteram)。第四代头抱菌素的常用品种有:头抱口比胎(cefepime),头抱匹罗(cefopirome),头布克定(cefclidin),头抱哇喃(cefzopran)以及头胞嘎利(cefbselis)。1.2.2 头弛菌素类抗生素药物的临床应用.头也菌素类是抗生素药物中的一个重要类别,迄今为止已经上市的有60余种,头被菌素的产量占据了抗生素产量的60%以上。目前头狗菌素类抗生素已经从第一 代发展到了第四代,并不断扩大和增强其抗菌范围和抗菌活性。但划分的依据是根 据头抱菌素产品问世年
23、代时间的先后和药理性能的不同,而第四代头胞菌素产品并 不表示就比三代产品好,一、二代产品的用途也不同,并不表示已经落后。第一代头也菌素网主要作用的菌种有链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等,并包含 金黄色葡萄球菌,能产生青霉素酶,还有对一些革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆 菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等均具有适当的活性,但它们对大多数革 兰氏阴性菌的敏感度不高,而革兰氏阴性菌产生的6-内酰胺酶会使该类化合物遭到 破坏。所以第一代头预菌素的用途主要是在耐青霉素的金黄色葡萄球菌以及其它革 兰氏阳性菌的感染,该类头徇菌素对甲氧西林金黄色葡萄球菌没有效果。早期的第 一代头袍菌素如头电噬吩和头抱嘎啜抗革兰
24、氏阳性菌的作用虽然比较强,但是其口 服吸收很差,一般是通过注射的方式给药,但其具有肾毒性,所以较少应用于临床。头抱氨半、.头抱羟氨手、头抱拉定以及头袍哇琳这四种头抱菌素,在我国的临床应 用较为广泛。其中头电氨予以较好口服吸收度作为其特点,作为常用药物不用注射 给药,无需过敏性试验,.较轻微的不良反应,在尿液中的浓度较高。而头抱羟氨芳 的口服剂型较多,有胶囊制剂、混悬制剂、颗粒制剂等,与食物同服不影响吸收,使用较为方便。通过肌肉注射给药或静脉给药的方法,与头抱嘎脏和头抱曝吩相比,2第1章论头抱睡咻注射给药的局部刺激性明显降低。其中头抱拉定既可作为注射剂,同时也 能口服,不良反应较少。与第一代相比
25、,第二代头抱菌素抗菌谱较广,对革兰氏阴性菌作用较强,而对 革兰氏阳性菌的作用效果相仿,对片内酰胺酶比较稳定,第二代头抱菌素是第一代 到第三代头抱菌素的中间过渡产品。与第三代头范菌素相比,其对肠杆菌属作用较 差,对绿脓杆菌没有作用。头抱克罗和头抱妖辛酯为我国目前临床上主要应用的头 胞菌素类抗生素,这两个品种毒性较小,并且可以口服,对仇内酰胺酶有较好的稳 定性,价格适中。第三代头抱菌素对阴性菌产生的夕内酰胺酶更加稳定,而且相比第二代头抱菌 素,其对革兰氏阴性菌的抗菌作用更强,对肠杆菌科有明显的抗菌活性,部分头抱 菌素对绿脓杆菌有抗菌作用,但对革兰氏阳性菌的作用效果较差,尤其是金黄色葡 萄球菌。所以
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