功能活性因子对机体白色和棕色脂肪组织的调控机理研究进展.pdf
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1、278 2023,Vol.44,No.15 食品科学 专题论述功能活性因子对机体白色和棕色脂肪 组织的调控机理研究进展谈 婷,罗毅皓*,孙万成(青海大学农牧学院,青海 西宁 810016)摘 要:棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)能够通过促进能量消耗改善机体代谢水平,有助于肥胖和糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗,BAT现已成为治疗代谢疾病的新靶点。目前有关机体BAT活性提高的研究既是热点也是难点,对食品中调节BAT的功能活性因子的研究与分析有助于研发新型营养激活剂。本文对BAT的发展和产热机制以及产热相关功能活性因子进行总结,同时对食品中调节棕色脂肪的活性成分及其调
2、节机制进行综述,并简要介绍白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)和BAT对机体健康的影响,通过探究BAT调节机体能量代谢平衡和机体各种疾病的研究进展,为未来研发棕色脂肪营养激活剂、完善个体化健康膳食管理方案和防治疾病提供理论依据。关键词:棕色脂肪组织;产热基因;活性因子;机体健康Research Progress in the Regulation Mechanisms of White and Brown Adipose Tissue in the Body by Functionally Active FactorsTAN Ting,LUO Yihao*,SUN
3、Wancheng(College of Agriculture and Animal Husbandry,Qinghai University,Xining 810016,China)Abstract:Brown adipose tissue(BAT)improves the metabolic level of the body by promoting energy expenditure,which can contribute to the prevention and treatment of metabolic diseases such as obesity and diabet
4、es,and BAT has become a new target for the treatment of metabolic diseases.BAT activity enhancement in the body is a hot topic but also a challenge for researchers,and research and analysis of functionally active factors in foods that regulate BAT can help to develop new nutritional activators.In th
5、is paper,we summarize the development and thermogenesis of BAT and thermogenesis-related factors,and review active ingredients in foods that regulate brown fat and their mechanisms of action,and briefly introduce the effects of white adipose tissue(WAT)and BAT on the bodys health.We also discuss rec
6、ent developments in understanding the role of BAT in regulating energy metabolic balance and various diseases in the body.We hope that the present review will provide a theoretical basis for future development of brown adipose nutritional activators and improvement of individualized healthy dietary
7、management programs in order to prevent and treat various diseases.Keywords:brown adipose tissue;thermogenesis-related genes;active factors;physical healthDOI:10.7506/spkx1002-6630-20230220-186中图分类号:TS201.4 文献标志码:A 文章编号:1002-6630(2023)15-0278-11引文格式:谈婷,罗毅皓,孙万成.功能活性因子对机体白色和棕色脂肪组织的调控机理研究进展J.食品科学,2023,
8、44(15):278-288.DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230220-186.http:/TAN Ting,LUO Yihao,SUN Wancheng.Research progress in the regulation mechanisms of white and brown adipose tissue in the body by functionally active factorsJ.Food Science,2023,44(15):278-288.(in Chinese with English abstract)DOI:10.7506/spkx
9、1002-6630-20230220-186.http:/收稿日期:2023-02-20基金项目:国家自然科学基金地区科学基金项目(22167020)第一作者简介:谈婷(1998)(ORCID:0000-0002-8685-4837),女,硕士研究生,研究方向为食品科学。E-mail:*通信作者简介:罗毅皓(1976)(ORCID:0000-0002-8181-8343),女,副教授,硕士,研究方向为食品营养与健康、食品分子生物学。E-mail:专题论述 食品科学 2023,Vol.44,No.15 279能量代谢失衡会诱发如肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化以及心脑血管疾病等
10、一系列代谢紊乱综合征,这些疾病也成为全球面临的一个重要且严峻的公共健康问题1。因能量代谢障碍引发或诱导的相关代谢疾病的流行不仅使医疗保健费用逐年攀升,而且导致国民身体素质日趋下降2。改善膳食结构、锻炼是预防和治疗如肥胖、高血脂等代谢疾病的传统方式,但其效果不明显。基于此,安全有效的防治方法成为当前国内外的研究热点。脂肪组织是调节机体系统能量代谢的重要器官3。白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)是哺乳动物的两个主要脂肪组织4。WAT作为内分泌器官调节系统代谢,在维持能量平衡方面发挥重要作用,是能量储存的
11、主要场所,BAT则通过线粒体消耗能量产生热量5。人类棕色脂肪分布在颈部、锁骨、脊椎等处。一般认为在成年人的锁骨、后纵膈、腹膜后、腹腔内区域以及肠系膜中有棕色脂肪细胞,但具体分布区域仍有争议。有研究指出成年人的棕色脂肪细胞类似于小鼠的米色脂肪细胞6,小鼠BAT主要位于肩甲及腹股沟皮下7,大多数情况下,BAT在啮齿动物和婴儿的肩胛部位和肾周表达。近些年,大量的研究都集中在如何利用棕色脂肪增加机体产热,鲜有对机体不同部位BAT激活的程度进行深入探讨。对脂肪细胞产热的研究主要集中在通过诱导WAT棕色化和BAT激活基因的表达来探究其产热调控机制。WAT棕色化和BAT激活主要依赖于功能因子对相关产热基因表
12、达的作用。目前食品中功能活性因子调控机体WAT和BAT的研究多局限于研究性报道,鲜有对食品中功能活性因子参与WAT和BAT的调控机理研究进展进行归纳总结。本文简要介绍棕色脂肪细胞产热机制,总结产热相关活性因子诱导WAT棕色化和BAT激活的调控机制,并总结这些活性因子的食物来源,具有一定的创新价值,最后总结食品中功能活性成分通过调节BAT活性和WAT褐变对机体相关代谢疾病的影响,该综述可为BAT新型营养激活剂的研发提供新的理论依据。1 白色脂肪和棕色脂肪1.1 白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞简介及其产热机制机体脂肪主要分为3 种类型:BAT、WAT以及米色脂肪8。在表型上,BAT中的棕色脂肪细胞是多
13、腔室细胞,拥有丰富的线粒体,其线粒体内膜上特异表达线粒体解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1);而WAT主要由单腔室细胞结构的白色脂肪细胞组成,线粒体含量少,细胞内有大脂滴9。在功能上,哺乳动物BAT中特殊表达的UCP1蛋白在激活状态下,可以解偶联线粒体 底物氧化过程,减少能量以ATP的形式储存,用来促进非颤栗型产热,借此可以用来抵御寒冷,维持正常的体温,还能消耗摄入过多的能量,具有平衡机体能量稳态的作用10;WAT是哺乳动物最佳的储能仓库,可以缓解能量摄入过多带来的应激反应,它的存在可帮助动物抵御外界机械性的压力,同时还是机体最大的内分泌器官,分泌的细胞素还参与代
14、谢、生长、发育和繁殖等过程11。WAT在所有动物的体表和内脏中广泛分布,按照部位可以分为皮下脂肪和内脏脂肪12。米色脂肪细胞存在于WAT中,它是一种介于棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞之间的一种细胞13,表现为多腔室的细胞,能表达少量的UCP1。研究发现,棕色脂肪细胞产热主要通过两种途径,即依赖于UCP1的产热机制和非依赖于UCP1的产热机制。经典的棕色脂肪激活方式依赖于UCP1的产热作用,BAT受到寒冷、肾上腺素能系统等刺激促进UCP1转录,UCP1以解偶联方式使得葡萄糖和脂肪酸氧化磷酸化产生的能量不是推动ATP合成,而是转化为热量释放14。UCP1非依赖的产热机制主要有4 种途径,分别是Ca2循
15、环产热作用15、肌酸循环16、基于三酰甘油和脂肪酸之间的转化机制、N-脂酰(基)氨基酸诱导途径5。以上两种产热途径均会直接或间接依赖WAT和BAT产热相关基因表达的改变来发挥产热作用,其具体产热基因调控机制有待进一步研究。1.2 WAT棕色化和BAT产热相关活性因子WAT棕色化和BAT激活产热均有助于机体能量以热量的形式散失,根据现有棕色脂肪细胞的2 种产热机制研究,结合相关产热和WAT棕色化转变调节因子,总结归纳可能存在的产热调控机制,具体如图1所示。280 2023,Vol.44,No.15 食品科学 专题论述1.2.1 WAT棕色化的调节因子1.2.1.1 3-AR3-AR主要存在于具有
16、产热功能的棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞中。3-AR激动剂通过刺激WAT的脂解作用和BAT的产热作用起到抗肥胖作用18。3-AR可以介导BAT产热,增强啮齿类动物BAT葡萄糖代谢活性,与啮齿类动物不同,人类的棕色脂肪是通过刺激2-AR而被激活19。苗莹莹等20对高脂喂养的肥胖小鼠模型注射促红细胞生成素(erythropoietin,EPO),发现其能够显著增加BAT中PPAR、UCP1、3-AR蛋白以及mRNA表达,从而激活BAT产热功能。-胡萝卜素可促进线粒体生物标志物的表达,刺激3-AR和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases,p3
17、8 MAPK)信号通路及其下游信号分子SIRTs和激活转录因子2(activating transcription factor 2,ATF2),从而诱导WAT褐变21。补骨脂异黄酮可通过活化SIRT1和3-AR提高3T3-L1脂肪细胞WAT和BAT中米色或褐变特异性标记基因(包括CITED1、HOXC9、PGC-1、PRDM16和UCP1)的表达水平,促进脂肪组织褐变22。1.2.1.2 PGC-1PGC-1除在BAT中高表达外,也能够介导白色脂肪细胞褐变。PGC-1可以辅助激活PPAR,参与调节棕色脂肪细胞内UCP1表达及产热,也可共活化其他转录因子,作用于机体器官如脑、肝脏、骨骼肌、心脏
18、等,调节整体能量平衡23。PGC-1通过依赖于环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的表达激活BAT产生热量,而C/EBP可与PGC-1启动子区近端的cAMP反应元件结合,促进PGC-1表达,介导白色脂肪细胞褐变24。1.2.1.3 PPARPPAR是白色和棕色脂肪细胞分化的关键共调节因子,调节白色和棕色脂肪细胞中脂质的生成25。激活PPAR可诱导WAT褐变,有研究发现,PPAR激动剂罗格列酮处理体外培养的白色细胞能增加细胞线粒体总量、上调氧消耗、增强脂质氧化,进而诱导其褐变26。PPAR可以通过翻译后修饰来调节其相关功能,PPAR的去乙酰化有利于
19、诱导WAT棕色化,从而提高胰岛素敏感性,改善代谢异常。徐樱溪27发现药用植物黄连中的活性成分小檗碱可通过调节AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/SIRT1途径去乙酰化调节PPAR,促进WAT的棕色化和BAT的产热增加。1.2.1.4 microRNA-196amicroRNA-196家族由人类基因组中的3 个位点编码,即has-mir-196a-1、has-mir-196a-2和has-mir-196b。Mori等28报道,miRNA-196a通过靶向抑制同源盒基因C8(homeobox gene C8,HOXC8)来调节WAT祖细胞的棕色
20、脂肪生成,而HOXC8靶向抑制棕色脂肪生成信号C/EBP的表达,因此miRNA-196a可通过抑制HOXC8诱导WAT中的功能性棕色脂肪细胞生成。1.2.1.5 维甲酸受体不同剂量的维甲酸(retinoic acid,RA)在培养物中可促进29或抑制30前脂肪细胞的脂肪生成,并可诱导 UCP 1ab?UCP1N-脂酰(基)氨基酸诱导途径?Ca2?TAG-FABATWAT?SREBP-1cPRDM16miRNAsPGC-1BMP7PPARC/EBPUCP1GLUT-43-ARPPARPGC-1miRNA-196aCOX-2SIRT1RXR?3-AR.3肾上腺素受体(3-adrenoceptor)
21、;PPAR.过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome proliferator activated receptor);SIRT1.沉默调节蛋白1(recombinant sirtuin 1);PGC-1.过氧化物酶体增殖物激活受体-共激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator-1);C/EBP.CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding proteins);RXR.维甲酸受体(retinoid X receptor-);COX-2.环氧合酶2(cyclooxygenase-2)
22、;GLUT-4.葡萄糖转运蛋白4(recombinant glucose transporter 4);PRDM16.PR结构域家族的第16个成员(human PR domain containing protein 16);miRNA.微小核糖核酸(microRNA);BMP7.骨成型蛋白7(recombinant bone moKLogenetic protein 7);SREBP-1c.固醇调节元件结合蛋白-1c(rats sterol adjusting element binding protein 1c);miRNA-196a.微小核糖核酸-196a(microRNA-196a);
23、TAG-FA.三酰甘油-脂肪酸(triacylglycerol-fatty acid);Ca2+.Ca2循环产热作用。图 1 白色脂肪细胞棕色化和棕色脂肪细胞产热相关活性因子调控机制 Fig.1 Mechanism of browning of white adipocytes and regulation of thermogenesis-related active factors in brown adipocytes专题论述 食品科学 2023,Vol.44,No.15 281培养的棕色脂肪细胞和肌细胞中UCP的表达31-32,RA给药和长期补充VA可抑制啮齿动物中脂肪组织瘦素的表达。
24、Felipe等33研究了3 种不同剂量(10、50、100 mg/kg mb)的RA给药对NMRI小鼠脂肪组织瘦素表达和循环瘦素水平的影响。结果表明,这3 种剂量 RA能降低NMRI小鼠体中WAT和BAT中瘦素的表达,并降低循环瘦素水平,但不影响脂肪组织质量的变化,RA对白色和棕色脂肪细胞培养物中瘦素表达有直接抑制作用。同时用维甲酸受体(retinoid X receptor-,RXR)激动剂Ro 40-6055干预分化的3T3-L1白色脂肪细胞,结果发现,RXR激活后能降低细胞瘦素mRNA丰度。从临床角度来看,特定营养素的摄入对降低瘦素水平具有潜在意义。1.2.1.6 SIRT1有研究表明,
25、SIRT1基因缺陷会加剧高脂饮食(high-fat diet,HFD)诱导的肥胖小鼠的棕色脂肪功能障碍,即加重棕色脂肪白色化34。近些年研究也进一步证实SIRT1基因在机体WAT棕色化中发挥一定作用。Liu Xin等35研究发现,白术提取物处理除对凋亡相关因子重组蛋白(recombinant factor related apoptosis,FAS)表达无影响外,可提高关键产热蛋白UCP1、SIRT1、PGC-1和葡萄糖转运蛋白(glucose transporter4,GLUT4)的表达,降低SREBP-1C蛋白表达;而高剂量活性化合物白术内酯III(1.2 mg/kg mb)可促进UCP1
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