安维汀转移性结直肠癌靶向治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,第二级,第三级,第四级,第五级,安维汀转移性结直肠癌靶向治疗,主要内容,抗血管生成治疗重要性,安维汀作用机制,传统化疗药生存数据比较,安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤治疗的另一重要环节是,针对肿瘤微环境,抑制肿瘤血管生成,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过,程的重要特征,1,在多种肿瘤类型中，血管生成与,肿瘤进展相关,2-5,在肿瘤发展的不同阶段均可激活,血管生成,2-5,1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.,Ferrara Endocr Rev.2004;25(4):581611;,3.Hicklin,4.Ferrara et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003,;3:40110,正常微血管系统,肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,微动脉,毛细血管,微静脉,肿瘤,血管,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，,最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化,切断肿瘤细胞,营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖,1,1 2,肿瘤治疗的新理念,存活血管的正常化，血浆渗漏,组织间压药物递送,抑制新生和再,生血管的生长,持续抑制残存,和新生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗,最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子,肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素,VEGF,是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子,血管生成的调控,血管内皮生长因子（,VEGF,）,碱性成纤维细胞生长因子,表皮生长因子（,EGF,）,转化生长因子,血管生长抑制素（,AS,）,内皮生长抑制素（,ES,）,凝血栓素,血管生成抑制因子,促血管生成因子,Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774,VEGF,持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用,1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;,3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;,5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest 2005,VEGF,是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子,1,微环境中多种因子均通过上调,VEGF,合成，促使肿瘤血管生成,肿瘤大于,2mm,3,后就分泌,VEGF,，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移,VEGF,持续表达，始终是血管生成的重要介导因子,25,随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路,1,VEGF,在多种肿瘤中过度表达,肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、,血管瘤、中枢神经系统肿瘤,VEGF,诱导形成的肿瘤血管是异常的,阻碍抗肿瘤药物的递送,精确靶向,VEGF,是主要的治疗策略,抑制,VEGF,的制剂包括,1,抗,VEGF,抗体,可溶性,VEGFR,抗,VEGF,受体抗体,小分子酪氨酸激酶抑制剂,(,TKIs,),能精确抑制,VEGF,的制剂仅抑制,VEGF,介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用,24,抑制受体的制剂可能扰乱非,VEGF,介导的通路,27,VEGF,受体,抑制,VEGF,的抗体,抑制性抗体,可溶性,VEGF,受体,(VEGF-TRAP),P,P,P,P,P,P,血管生成,抑制,VEGF,受体的小分子制剂,(TKIs),1.,Hicklin,Ellis.,J Clin Oncol 2005;23(5):101127;2.Baka et al.Expert Opin Ther Targets,2006;,10(6):86776;,3.Presta et al.Cancer Res 1997,57:45939,;,4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;,3:2440;,5.Morabito et al.Oncologist 2006;,11(7)75364,;6.Kerbel.Science 2006;,312(5777):11715,;,7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007;7(6):47585,安维汀,精确抑制,VEGF,是美国,FDA,第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,VEGF,VEGF,受体,-2,内皮细胞,血管生成,主要通过,VEGF,和,VEGF,受体,-2,的相互作用介导血管生成,VEGF,VEGF,受体,-2,血管生成,安维汀抑制细胞外,VEGF,，抑制血管生成，而不干扰,VEGF,外的其他靶点,细胞外,细胞内,安维汀,Hicklin,Ellis.JCO 2005,安维汀,：抑制,VEGF,产生的,3,个效应,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,Willett,et al.Nat Med 2004,I,期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的,I,期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度,(p0.05),Willett,et al.Nature Med;,2004,10(2):1457,2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,20,16,12,8,4,0,治疗前,第,12,天,I,期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化,降低微血管密度,增加周细胞覆盖,组织间压,(IFP),从,15.4,降至,4.8mm Hg,（,p0.01,）,Willett,et al.Nature Med;,2004,10(2):1457,2004,组织间压（,mm Hg,）,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,治疗前,第,12,天,安维汀抑制,VEGF,抑制血管生成，,持续抑制肿瘤生长,GNE.Data on file,在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗,VEGF,单抗维持了持久的疗效,多西他赛,(,最大有效剂量,),Anti-VEGF MAb,B20-4.1+,多西他赛,IgG,对照,+,多西他赛,IgG,移植,NSCLC,天,010203040506070 80 90,肿瘤体积,(mm,3,),1,10,100,1,000,早期,应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于,2mm,3,时，开始分泌,VEGF,等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过,2mm,3,，处于静息期,肿瘤细胞分泌,VEGF,等,多种因子，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,Ferrara,Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;Folkman.NEJM 1971,持续应用安维汀，获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，,VEGF,是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。,Adapted from Folkman.Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005,早期,效应,使现存血管系统退化,减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率,使存活血管正常化,与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效,持续,效应,抑制新生和再生血管,生长,延缓疾病进展，延长生存,安维汀抑制,VEGF,，抑制血管生成的临床效应,CRC药物治疗进展历程,中位生存时间,35,30,25,20,15,10,5,0,Months,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,1980 1985 1990 1995 2000 2008,Avastin,依立替康：作用机制及常用联合方案,d1,8,15,22,每,6,周重复,0h 1.5h 24h,5-FU bolus 500mg/m,2,LV bolus 20mg/m,2,irinotecan,125mg/m,2,24h,0h 2h,irinotecan,180mg/m,2,FOLFIRI,IFL,LV,200mg/m,2,5-FU infusion,600mg/m,2,5-FU bolus 400mg/m,2,d1,d2,每,2,周重复,XELIRI,：,Xeloda,Irinotecan,（,200-250mg/m,2,）,每,3,周重复,作用机制：喜树碱的半合成衍生物，,DNA,拓扑异构酶,I,抑制剂，细胞周期特异性药物，,作用于,S,期。,常用方案,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结,一线治疗,Saltz,研究和,Douillard,研究（,V303,研究）比较,CF/5-FUCPT-11,作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（,ORR,）、中位无进展生存期（,PFS,）和总生存期（,OS,）均存在显著差异。,EORTC 40986,比较了,CPT-11,CF/5-FU,和,CF/5-FU,，中位,PFS,分别为,8.5,个月和,6.4,个月，中位,OS,分别为,20.1,个月和,16.9,个月。,二线治疗,CPT-11,单药用于治疗,5-FU,治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高,2,3,个月。,奥沙利铂：作用机制及常用联合方案,FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7,mFOLFOX6,：,Oxaliplatin,剂量为,85mg/m,2,作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于,DNA,，形成链内和链间的交联，抑制,DNA,的合成和复制。,常用方案：,奥沙利铂联合,5-FU/LV,一线治疗,CRC,的,III,期临床研究,22.3,50.7,0.0001,16,53,0.0001,14.7,16.2,n.s.,6.2,9.0,0.0001,FU/LV inf.,FU/LV inf.+Oxalipl.,FOLFOX4,p-value,De Gramont,JCO 8/2000,#420,19.9,19.4,n.s.,6.1,8.7,0.048,FU/LV inf.,FU/LV inf.+Oxaliplatin,p-value,Giacchetti,JCO 1/2000,#200,22.6,49.1,健康组织,Xeloda,CyD,CE,肿瘤内/TP-激活的口服希罗达,Thymidine,phosphorylase(TP),CE:,羧酸脂酶,;CyD:,胞苷脱氨酶,;TP:,胸,苷酸,磷酸化酶,卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效,5-FU/LV,n=301,卡培他滨,n=301,P,值,总体缓解率（,%,）,15.0,18.9,-,至疾病进展时间,(,月,),4.7,5.2,0.65,中位总生存期,(,月,),12.1,13.2,0.33,FOLFOX,方案,XELOX,方案,HR,总体缓解率（,%,）,37%,37%,至疾病进展时间,(,月,),8.5,8,1.04,中位总生存期,(,月,),19.6,19.8,0.99,卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于,5-FU/LV,单药或联合,Van Cutsem,et al.JCO,2001,Cassidy et al.J Clin Oncol 2008,卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗,mCRC,的,III,期研究,XELOX,方案,n=313,FOLFOX,方案,n=314,HR,中位,PFS(,月,),4.7,4.8,0.97,中位,OS,期,(,月,),11.9,12.6,1.03,ORR,15%,12%,NO16967,试验证实：,XELOX,方案的,PFS,不劣于,FOLFOX,组；,XELOX,的总生存期（,OS,）与,FOLFOX,相近,Rothenberg et al.Ann Oncol 2008,晚期大肠癌的靶向药物治疗,所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。,抗血管内皮生成因子单克隆抗体：,Avastin(,Bevacizumab,),抗表皮生成因子受体单克隆抗体：,Cetuximab,(,爱必妥,),Panitumumab,贝伐珠单抗,CRC,关键临床研究,NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC(V1.201,1,),NO16966,研究,AVF2107g,研究,最新,NCCN,指南：转移性结直肠癌治疗（,2010 V2,）,初始治疗未含贝伐珠单抗，,二线治疗可考虑用含贝伐,单抗方案,E3200,研究,mCRC一线治疗：AVF2107g研究,Hurwitz,et al.NEJM 2004,*停止入组（,IFL+,贝伐珠单抗,组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL,推注,+,安慰剂,(n=411),IFL,推注,+,贝伐珠单抗,(n=402),5-FU/LV+,贝伐珠单抗,(n=110),*,疾病进展,疾病进展,疾病进展,主要研究终点,:OS,次要研究终点,:PFS,、安全性,方案,IFL,：,5-FU 500mg/m,2,静脉，,LV20mg/m,2,，伊立替康,125mg/m,2,，每周,1,次共,4,周，每,6,周重复,5-FU/LV,：,5-FU 500mg/m,2,静脉推注，,LV20mg/m,2,，每周,1,次共,6,周，每,8,周重复,贝伐珠单抗：,5mg/kg,，每,2,周,1,次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL+Placebo,IFL+Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95%CI:0.450.66),p0.001,IFL+Placebo,IFL+Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95%CI:0.540.81),p27.7,HR=0.58,(95%CI:0.340.99),HR=0.69,(95%CI:0.371.3),不论,K-Ras,状态，贝伐珠单抗均有,OS,的获益,Ince et al.,JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,IFL+Avastin,IFL+placebo,K-Ras,mutant(n=78,34,/,44,),K-Ras,wild-type(n=152,67,/,85,),K-Ras,wild-type,p=0.006,K-Ras,mutant,p=0.8,AVF2107g:不同KRAS状态的缓解率,60,37,43,41,Response rate(%),70,60,50,40,30,20,10,0,IFL+Avastin,IFL+placebo,n=230,Hurwitz et al.oncologist 2009,AVF2107g:,安全性概况,*,p,0.01,，与安慰剂相比,Hurwitz et al.NEJM 2004,患者（,%,）,IFL+,安慰剂,IFL+,贝伐珠单抗,（,n=397,）（,n=393,）,任何,3/4,级事件,70.4,84.9*,导致研究中止的事件,7.1,8.4,导致死亡的事件,2.8,2.6,60,天死亡率,4.9,3.0,AVF2107g:,贝伐珠单抗,安全性良好,*p0.05,Hurwitz,et al.NEJM 2004,患者,(%),IFL+,安慰剂,(n=397),IFL+,贝伐珠单抗,(n=393),出血,3/4,级,2.5,3.1,任何血栓栓塞事件,动脉,静脉,16.2,1.0,15.2,19.4,3.3,16.1,深静脉炎,3,级,6.3,8.9,肺部栓塞,4,级,5.1,3.6,任何高血压,3,级,8.3,2.3,22.4*,11.0*,任何蛋白尿,2,级,3,级,21.7,5.8,0.8,26.5,3.1,0.8,AVF2107g:,研究结论,贝伐珠单抗（,5mg/kg,，,1,次,/2,周）联合,IFL,的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的,总生存期和无进展生存期,；,无论,KARS,状态，患者均有临床获益,；,贝伐珠单抗并不加重,IFL,的毒性；,高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。,mCRC一线：NO16966研究,主要研究终点,贝伐珠单抗,联合,XELOX/FOLFOX4,的无进展生存期优于,XELOX/FOLFOX4,Saltz,et al.ASCO,2007,最初为,2,组,开放标记研究,XELOX+安慰剂,n=350,FOLFOX4+安慰剂 n=351,XELOX+贝伐珠单抗,n=350,FOLFOX4+贝伐珠单抗,n=349,XELOX n=317,FOLFOX4,n=317,当,贝伐珠单抗,III,期数据公布后，,方案修改为,2x2 安慰剂,对照研究,2003,年,6,月,2004,年,5,月,2004,年,2,月,2005,年,2,月,NO16966:,持续治疗患者,PFS,更优,Saltz,et al.JCO,2008,9.4,8.0,PFS estimate,XELOX/FOLFOX4+Avastin513 events,XELOX/FOLFOX4+placebo547 events,7.9,10.4,XELOX/FOLFOX4+Avastin264 events,XELOX/FOLFOX4+placebo368 events,PFS General,Primary endpoint,PFS on-treatment,Secondary endpoint,Months,HR=0.83,p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,FOLFOX4 or XELOX+placebo,FOLFOX4 or XELOX+Avastin,Avastin-containing arm:separation occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after,6 months(vertical arrow),On treatment:,HR=0.63(97.5%CI 0.520.75,p0.0001),Saltz,et al.JCO,2008,NO16966:PFS,（总体和持续治疗患者）,05101520,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Probability of being progression-free,Progression-free survival(months),General:,HR=0.83 (97.5%CI 0.720.95,p=0.0023),NO16966:,贝伐珠单抗,组,总生存期有,延长趋势,HR=0.89 p=0.0469,XELOX/FOLFOX4+,贝伐珠单抗,(n=699),XELOX/FOLFOX4+安慰剂(n=701),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,月,患者比例,0,6,12,18,24,30,19.9,21.3,Saltz,et al.JCO,2008,NO16966:,贝伐珠单抗,组的,缓解率较高,FOLFOX4/XELOX+,安慰剂,FOLFOX4/XELOX+,贝伐珠单抗,FOLFOX4/XELOX+,安慰剂,FOLFOX4/XELOX+,贝伐珠单抗,研究者,(n=701)(%),研究者,(n=699)(%),独立评审委员会,(n=701)(%),独立评审委员会,(n=699)(%),完全缓解,2.1,1.1,1.6,1.3,部分缓解,47.1,45.4,35.9,36.2,总体缓解,49.2,46.5,37.5,37.5,疾病稳定,29.8,34.6,37.9,37.8,疾病进展,11,5.2,9.8,6.6,失访,10,13.7,14.7,18.2,Roche,data on file,NO16966:,结论,NO16966,达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善,PFS,；,维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至,6,个月,也显示有统计学差异的,PFS,获益；,贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见,二线：,E3200,研究设计,Giantonio,et al.JCO 2007,曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者,(n=829),疾病进展,疾病进展,疾病进展,FOLFOX4(n=291),贝伐珠单抗,单药治疗,10mg/kg,q2w,(n=243),FOLFOX4+贝伐珠单抗 10mg/kg,q2w,(n=286),*,2003,年,2,月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,Primary endpoint:,overall survival,Secondary endpoint:,overall response rate,E3200：贝伐珠单抗组显著延长总生存期,中位生存时间,患者人数,A:FOLFOX4+,贝伐珠单抗,286,12.9,B:FOLFOX4,291,10.8,C:,贝伐珠单抗,243,10.2,Giantonio,et al.JCO 2007,患者的生存比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,月,0369121518212427303336,HR=0.75,A vs B:p=0.0011,10.2,12.9,10.8,A:FOLFOX4+,贝伐珠单抗,C:,贝伐珠单抗,B:FOLFOX4,E3200：贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期,Giantonio,et al.JCO 2007,无疾病进展的患者比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,月,02468101214161820222426,HR=0.61,A vs B:p0.0001,2.7,7.3,4.7,A:FOLFOX4+,贝伐珠单抗,C:,贝伐珠单抗,B:FOLFOX4,中位生存时间,人数,A:FOLFOX4+,贝伐珠单抗,280,7.3,B:FOLFOX4,279,4.7,C:,贝伐珠单抗,237,2.7,E3200：贝伐珠单抗联合FOLFOX-4显著提高缓解率,Giantonio,et al.JCO 2007,*,FOLFOX4+,贝伐珠单抗,与,FOLFOX4,相比,:p0.0001,FOLFOX4,(n=271),FOLFOX4+,贝伐珠单抗,(n=271),贝伐珠单抗,(n=230),客观缓解,(%)*,8.6,22.7,3.3,完全缓解,(%),0.7,1.7,0,部分缓解,(%),7.9,21.0,3.3,E3200,：,贝伐珠单抗,安全性良好,FOLFOX4(n=285),FOLFOX4+,贝伐珠单抗,(n=287),p,值,贝伐珠单抗,(n=234),不良事件,(%),3,级,4,级,3,级,4,级,3,级,4,级,高血压,1.4,0.4,5.2,1.0,0.008,7.3,0,出血,0.4,0,3.1,0.3,0.011,2.1,0,呕吐,2.8,0.4,8.7,1.4,0.001,4.7,0,蛋白尿,0,0,0.7,0,0.50,0,0,神经病变,8.8,0.4,16,0.3,0.011,0.4,0.4,胃肠道穿孔,0,1,1.3,血栓栓塞,1.1,1.4,3.1,0.3,0.62,0,0.4,心肌缺血,0,0.4,0.3,0.3,0.62*,0,0,脑血管缺血,0,0,0.3,0,0,0.4,Giantonio,et al.JCO 2007,*,包括心肌缺血与脑血管缺血,E3200：结 论,与单用,FOLFOX-4,相比，,贝伐珠单抗,联合,FOLFOX-4,可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：,总生存期和无进展总生存期显著延长,客观缓解率显著提高,该研究结果支持贝伐珠单抗联合,FOLFOX4,成为转移性结直肠癌的二线方案；,谢谢,