局麻药全身毒性反应(1)【可编辑的PPT文档】.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,新药临床试验的统计学报告与总结报告,解放军总医院,军医进修学院,医学统计教研室,姚晨,一、目的,全面地、真实地、客观地、准确地,报告临床试验结果。,资料的可靠性,药物的安全性、有效性,2,二、原则,用词准确、表达清晰,行文规范、符合要求,层次清晰、便于审读,相互衔接、没有矛盾,排版美观、图文并茂,3,三、临床试验报告的结构,(,ICH E3),首页,临床试验报告简介,临床试验报告目录,术语的定义及缩略语表,伦理学,临床试验的组织管理,4,前言,试验目的,试验计划,研究对象,有效性评价,安全性评价,讨论与结论,三、临床试验报告的结构,(,ICH E3),5,附图与附表,参考文献,附录,三、临床试验报告的结构,(,ICH E3),6,四、存在问题,标题过于简单,缺乏背景资料或临床试验方案,对资料的可靠性缺乏说明,对失访病例缺乏解释,误用统计方法，误解统计术语,没有相应的统计分析计划书,不提供相应的统计分析报告,7,四、存在问题,在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例,在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例,对药物的安全性说明不全面,与其他材料不一致，相互矛盾,没有参考文献,8,五、统计学与医学,(1),医学 结果,量化 定性化,统计学,9,统计学上的显著性,P,机会的大小,临床上的显著性,生物学价值的大小,五、统计学与医学,(2),10,统计分析,宏观,是根据样本(很多个体)作推断,医学实践,微观,是针对每个个体对症治疗,五、统计学与医学,(3),11,五、统计学与医学,(4),统计结论,概率性的,对研究总体作出推断结论,临床诊断结论,经验性的,针对每个患者作出诊断结论,医学研究结论,普遍性的,对一种现象作出判断,12,五、统计学与医学,(5),统计分析,靠的是数据、数学理论,临床诊断,靠的是直觉、经验、医学理论,13,五、统计学与医学,(6),统计结论,需要正确的数据,医学结论,需要足够的证据,14,Significant,的本义及假设检验结果的表述,Significant,的本义是“有意义的”、“非偶然的”，常用于假设检验的结论中。当,P,，,拒绝,H,0,而接受,H,1,时，称,H,1,有“统计学意义”。,对假设检验结果一般用下列方式表达：,P,，,拒绝,H,0,，,接受,H,1,，,差异有统计学意义；,P,，,不拒绝,H,0,，,差异尚无统计学意义。,15,水准在假设检验结论中的意义，就是说明按不超越多大误差为条件作结论。而不同的,水准并不影响结论的具体内容,一般习惯上，将,=,0.05作为常用的检验水准，将,=,0.01作为较高要求的检验水准，将,=,0.001作为更高要求的检验水准。,16,统计学结论 医学结论 最后决策,P0.05,无,临床意义,无,临床意义,P0.05,有临床意义 扩大样本数,五、统计学与医学,(7),17,例,1,：(统计学上有意义，但无临床意义),18,(续例1),19,例2,：(统计学上无意义，但临床上有意义),研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(,ESS)，,试验组,50例，,ESS,增加,37.90,29,.,75；,对照组50例，,ESS,增加,28,.,37,27.91。,试验组明显高于对照组，但两组经,t,检验,差异不显著,。,20,(续例2),研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(,ESS)，,试验组与对照组各,50例。试验组疗后比疗前,ESS,增加,37.90,29,.,75；对照组,ESS,增加,28,.,37,27.91。两组差异无统计学意义(,t=1.6520，P=0.1017)。,试验组的,ESS,增加,比对照组多9.35分，有临床意义。但目前的检验效能只有37.9，要达到90的检验效能，估计各组需193例。,21,六、统计报告,6.1 设计类型的描述,6.2 数据管理与质量控制,6.3 基本情况描述,6.4 平行组对照设计分析思路,6.5,疗效评价,6.6 安全性评价,22,六、统计报告,6.7 参数估计,6.8 假设检验,6.9 方差分析,6.10 影响疗效的因素分析,-,logistic,回归,6.11 影响疗效快慢的因素分析,-,Cox,模型,23,随机分组：,简单随机、分层随机,设盲水平：,双盲,、,双盲双模拟,单盲,、,非盲,设计方法：,平行组,、,交叉设计,、,析因设计,、,成组序贯设计,对照形式：,安慰剂对照,、,阳性对照,多剂量对照,、,空白对照,研究目标：,优效,、,等效/非劣效,6.1 设计类型的描述,24,随机的含义,抽样随机,。,(代表性),每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。,分组随机,。,(均衡性),每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。,实验顺序随机,。,(平衡顺序的影响),每个实验对象先后接受处理的机会相同。,25,例,3,(有关研究方法的描述),通过临床病例对照研究探索*药物对*疾病的疗效、剂量、疗程和用药安全性。,？,病例对照研究(,Case Control study),采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照研究，探索*药物对*疾病的疗效和安全性。,26,数据管理软件,双份输入,逻辑检查,质询表,盲态核查,揭盲,6.2 数据管理与质量控制,27,6.3 基本情况描述(1),病例数、脱落数、剔除数的描述。,指标缺失情况。,分析数据集,(,ITT,PP),的描述。,28,采用随机、双盲、平行法将入选的219例患者分为两组，一组为试验组(108例)，用药*，一组为对照组(111例)，用药*。,例4：,(有关病例的描述),29,本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察100例，考虑到试验中可能有脱落，故各组实际备药120份。,试验各组随机化入组各120例，有16例因病人在试验中途退出，其中试验组脱落6例，对照组脱落10例，脱落率分别为：5.00和8.33%。,经盲态审核，试验组分别有117和108人符合,ITT,和,PP,人群，对照组分别有116和107人符合,ITT,和,PP,人群，具体病例详见清单。,(续例4),30,入组病例及安全性、有效性分析人群,试验组（%）,对照组（%）,合计(%),随机入组,120(100.0),120(100.0),240(100.0),完成试验,114(95.00),110(91.67),224(93.33),试验期间脱落,6(5.00),10(8.33),16(6.67),脱落原因,不良事件,3(2.50),2(1.67),5(2.08),失访,2(1.67),7(5.83),9(3.75),其它,1(0.83),1(0.83),2(0.83),安全性分析人群,118(98.33),118(98.33),236(98.33),有效性分析人群,ITT,117(97.50),116(96.67),233(97.08),PP,108(90.00),107(89.17),215(89.58),31,试验期间脱落病例清单,中心号,药物号,治疗分组,入组时间,中止试验时间,脱落原因,1,096,A,组,20020526,20020721,失访,2,023,A,组,20020430,20020529,不良事件,2,101,A,组,20020424,20020522,不良事件,。,。,。,。,。,。,5,156,A,组,20020423,20020618,失访,5,160,A,组,20020514,20020802,其它,2,112,B,组,20020522,20020607,失访,3,048,B,组,20020517,20020518,不良事件,。,。,。,。,。,。,5,235,B,组,20020507,20020521,失访,32,未进入,ITT、PP,人群者清单,中心号,药物号,治疗分组,未入,PP,人群原因,未入,ITT,人群原因,1,9,A,组,基线主要疗效指标缺失,基线主要疗效指标缺失,1,96,A,组,未完成试验,2,18,A,组,访视时间间隔过长,2,101,A,组,未完成试验,2,183,A,组,合并用药违背方案,3,114,A,组,未完成试验,5,76,A,组,Cr133,符合排除标准,2,19,B,组,未完成试验,2,112,B,组,未完成试验,无用药记录及用药后评,5,70,B,组,用药时间不足11周,5,225,B,组,访视时间间隔过长,33,6.3 基本情况描述(2),各指标的基本情况,定量资料：,均数、标准差、最小、最大值,定性资料：,各类频数(阴性数、阳性数),等级资料：,各等级频数,34,平均年龄：60.4,岁,年龄：60.4,7.9岁,年龄：60.4,7.9(,min,max,:3470),岁,病程中位数:,M,=3.65,年,病程:,M,(,Q,)=3.65(5.12),年,病程:,M(Q,)=3.65(5.12),年,(,min,max,:2,月,12,年),例,5:,(定量资料的表达1),35,例6:,(定性资料的表达1),指 标,试验组 对照组,性别：男 60 40,女 55 45,诊断：心理性 65 43,器质性 7 7,混合性 43 35,36,例6:,(定性资料的表达2),一个疗程治愈率：,对照组25%；试验组60%。,一个疗程治愈率：,对照组：25%(24/60)；,试验组：60%(18/30)。,37,例7,：,(等级资料的表达),指 标,试验组 对照组,病情：轻 60 58,中 38 40,重 12 10,38,例8,表1、入组病例人口学特征,ITT,PP,对照组,试验组,对照组,试验组,性别,男n(%),20(64.52),39(59.09),19(63.33),39(59.09),女n(%),11(35.48),27(40.91),11(36.67),27(40.91),合计,31,66,30,66,年龄,N(Missing),31(0),66(0),30(0),66(0),mean(SD),51.63(12.63),51.59(11.32),52.14(12.51),51.59(11.32),median,51.20,51.64,51.21,51.64,Min,Max,18.16,69.79,19.56,71.57,18.16,69.79,19.56,71.57,身高,N(Missing),31(0),66(0),30(0),66(0),mean(SD),166.97(7.47),167.42(8.13),166.80(7.54),167.42(8.13),median,170.00,169.50,169.00,169.50,Min,Max,152.00,176.00,151.00,182.00,152.00,176.00,151.00,182.00,39,例9,：,(定量资料的图形表达1),40,试验组,对照组,例9,：,(定量资料的图形表达2),41,例9,：,(定量资料的图形表达3),42,例9,：,(定量资料的图形表达4),43,6.4 平行组对照设计分析思路(1),试验组：疗前 疗后 =差值,同质性比较,组间比较,对照组：疗前 疗后 =差值,44,6.4 平行组对照设计分析思路(2),(,多时间点观察,),试验组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月,0 差值1 差值2 差值3,同质性 组间,比 较 比较,对照组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月,0 差值1 差值2 差值3,45,同质性比较,试验组与对照组疗前各指标的同质性比较：,定量资料用,t,检验,定性资料用,2,检验,或,确切概率,等级资料用,Wilcoxon,检验。,46,各指标疗前与疗后的比较,各组各指标疗前与疗后的比较:,定量资料用配对,t,检验,定性资料用,2,检验,或,确切概率,等级资料用符号秩和检验,47,各组各指标疗前与疗后差值的比较,各组各指标疗前与疗后差值的比较:,定量资料,t,检验,等级资料用,Wilcoxon,检验,48,例8,(平行组试验资料的检验结果的表达1）,49,例8,(平行组试验资料的检验结果的表达2）,50,6.5 疗效分析,多等级疗效指标,无效、好转、显效、接近治愈,Wilcoxon,检验,两等级疗效指标,无效、有效,2,检验、,Fisher,确切概率,51,6.5 疗效分析,疗效的判断必须与试验方案一致,疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰,(年龄,性别,病情,病程,中心效应等),疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例,52,例9,(有效率的分析）,时间 组别 病例数 有效数 有效率%确切概率,2周 试验药 112 35 31.25 0.376,安慰剂 115 29 25.22,4周 试验药 110 48 43.64 0.000,安慰剂 110 20 18.18,8周 试验药 106 69 65.09 0.000,安慰剂 102 31 22.83,包括因病人认为无效而退出试验的病例数.,53,6.6 安全性分析,详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况，并对其临床意义作出说明，分别比较变化率。,详细列出不良事件发生情况，分别比较治疗后各时期不良事件发生率及严重程度。,统计不良事件时，应包含因不良事件而退出试验的病例。,54,例10,(不良反应详情表),编号,年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失,反应 程度 的关系 时间 时间,48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周,49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周,112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后,139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周,.,.,55,续例10,(不良事件发生率比较),时间 组别 病例数 发生数 发生率%确切概率,2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029,试验药 110 3 2.73,4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376,试验药 104 4 3.85,8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338,试验药 102 3 2.94,包括因不良事件而退出试验的病例数.,56,6.7 观察数据的统计推断-参数估计,参数估计：,估计值，95%,CI,(,可信区间,),例11：三个疗程后，试验组比对照组平均降低体重6.25,kg,(95%,CI,:4.178.27,kg,)。,57,假设检验,：,检验统计量，,P,值,(确切值),例12:用药一个疗程后，试验组的,ESS,评分的增加比对照组平均提高36.5分(95%,CI:,18.554.5)，,经,t,检验两组有统计学差异(,t=3.26,P=0.0018)。,6.8 观察数据的统计推断-,假设检验,58,6.9 多组比较的方差分析,方差分析：(,ANOVA,Fishers,F,test),整体比较 (,F,值，,P,值,),两两比较：(,multiple comparison),整体比较有差异后进行两两比较(,P,值,),Tukey,SNK,Dunncan,Dunnett,Scheffe,LSD,bonferroni,sidak,59,经方差分析，三组间差异有统计学意义(,F,=4.28,P,=0.0275);,进一步作两两比较，发现试验组与阳性对照组比较差异无统计学意义(,P,=0.859),而与安慰剂组比较差异有统计学意义(,P,=0.008)。,例13,(方差分析),60,Group,Mean,SD,与安慰剂比较 与对照组比较,Placebo,204.3,21.0,Treatment,Does 1:2 173.20,20.8 0.043 0.021,Does 1:4 158.21,19.2 0.027 0.038,Does 1:8 112.43,18.7 0.001 0.105,Control 121.00,16.2,续例13,61,例14,、（1/2)治疗前后平均每24小时排尿次数,ITT,PP,试验,对照,试验,对照,0周,N(Missing),106(0),106(0),102(0),101(0),mean(SD),12.36(3.19),12.31(3.97),12.46(3.20),12.05(3.43),median,11.50,11.50,11.50,11.50,Min,Max,8.00,27.00,8.00,31.50,8.00,27.00,8.00,30.00,6周,N(Missing),106(0),106(0),102(0),101(0),mean(SD),8.58(3.56),8.89(3.76),8.53(3.60),8.47(2.75),median,7.50,8.00,7.50,8.00,Min,Max,3.50,35.50,1.00,31.50,3.50,35.50,1.00,18.50,6周相对0周变化,N(Missing),106(0),106(0),102(0),101(0),mean(SD),-3.78(2.81),-3.41(3.10),-3.93(2.76),-3.58(3.08),median,-4.00,-3.00,-4.00,-3.50,Min,Max,-13.00,8.50,-17.00,3.50,-13.00,8.50,-17.00,3.50,配对,t,值,-13.8564,-11.3262,-14.3789,-11.6823,P,0.0000,0.0000,0.0000,0.0000,62,例14,（2/2),平均每,24,小时排尿次数,6,周相对,0,周的变化,的协方差分析结果,ITT,PP,F,值,P,值,F,值,P,值,分组,0.68,0.4091,0.20,0.6580,基线,48.00,.0001,72.39,.0001,中心,5.17,0.0005,5.40,0.0004,试验差数均数,及其95%可信区间,-3.78(-4.28,-3.27),-3.85(-4.33,-3.36),对照差数均数,及其95%可信区间,-3.48(-3.98,-2.97),-3.69(-4.18,-3.21),两组间差数均数,及其95%可信区间,-0.30(-1.01,0.41),-0.15(-0.84,0.53),注：均数及其95%可信区间采用最小二乘估计（已按模型调整）,63,RR,OR,95%CI,并说明谁与谁比较！,多因素分析中要说明有无交互作用！,6.10,影响疗效的多因素分析-,l,ogistic,回归,64,例14,(,logistic,回归),以年龄、病程、病情严重程度和诊断类型作为协变量，以2周内性交次数作为分母，成功次数作为分子，用,logistic,回归分析方法比较试验组与安慰剂组的成功率。结果，,OR,=2.94(95%,CI,:1.813.73)，,z,=3.4003，,P,=0.0007。,可以认为试验组的成功率是安慰剂组的2.94倍。,65,6.11 反应疗效快慢的多因素分析-生存分析,生存率或生存曲线,RR,及,95%,CI,并说明谁与谁比较！,多因素分析中要说明有无交互作用！,失访率及失访人群分析,66,例15,(,Cox,模型),经用,SAS,(V6.12),统计软件拟合,Cox,比例风险,模型,为：,(,t)=,0,(t),e,1.3718,Group,可认为安慰剂组的,病人,比试验,组,的病人,的,死亡风险大,3.94,倍(95%,CI,:,1.2112.78,),2,=,5.2273,P,=,0.0222,。,67,(续例 15),68,例16,(,反映两药止泻效果的,kaplan,-Meier,图),某进口药与国产药对急性腹泻的止泻效果比较,69,例17,(,反映两药物起效时间的分布),70,X，Y,：,随机变量；总体中关于某特性的可观测值。,x，y,：,特殊值或观测值。,F(x),G(x),：,分布函数(在,x,处的值)。,f(x),g(x),：,连续随机变量的概率密度函数(在,x,处的值)。,k,：,组数。,N,：,总体大小；批量；批大小。,n,：,样本大小。,R,：,样本的极差。,统计学常用符号-1,71,X,：,总体的算术平均,x,：,样本的算术平均。,E(X)，m,：,随机变量(,X,),的期望值(均值)，在某些情况，用,m,和,作为指定的期望值。,2,：,随机变量或总体的方差。,：,随机变量或总体的标准差。,s,2,：,样本的方差。,s,：,样本标准差。,注：符号,s,2,通常用来记距算术平均数的偏差平方和再被,(,n,-1),所除得的商(以符号,s,记这个量的平方根)，它用作抽样总体的方差的估计量。,统计学常用符号-2,72,统计学常用符号-3,：,相关系数(两个随机变量之间的或总体的)。,r,：,相关系数(样本的)。,P(E),：,事件,E,的概率。,x,p,：,随机变量,X,的,p,分位数。,U，Z,：,标准正态变量。,u，z,：,标准正态变量的特殊值。,v,：,自由度。,2,：,2,分布。既表示随机变量，也表示该变量特殊值或观测值。,73,t,：,t,分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。,t,()：,自由度为,的,t,变量,F：F,分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。,：,检验水平，类风险。,：,类风险。,统计学常用符号-4,74,研究报告的撰写人,有丰富的经验,有强烈的事业心和责任感,熟悉本研究的全过程,能够充分理解统计学结论,75,