肿瘤生物免疫治疗宣讲.ppt

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is biological therapy?,Biological therapy involves the use of living organisms,substances derived from living organisms,or laboratory-produced versions of such substances to treat disease.,Some biological therapies for cancer use,vaccines,or,bacteria,to stimulate the bodys immune system to act against cancer,cells,.These types of biological therapy,which are sometimes referred to collectively as,“immunotherapy”or“biological response modifier therapy,”do not target cancer cells directly.,Other biological therapies,such as,antibodies,or segments of genetic material(,RNA,or,DNA,),do target cancer cells directly.Biological therapies that interfere with specific,molecules,involved in,tumor,growth and progression are also referred to as,targeted therapies,.,2,Biological therapy for cancer is a type of treatment that uses the bodys immune system to kill cancer cells.,Definitions,3,主要内容,第一节 概述,第二节 肿瘤免疫治疗的分类,第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,一、肿瘤免疫治疗概念,肿瘤免疫治疗（,cancer immunotherapy,）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法之一。,第一节 概述,1890s,William Coley,，用化脓性链球菌和,黏质沙雷菌滤液治,疗,癌症患者,1957,Burnet,提出“肿瘤免疫监视学说”，认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原，可激活免疫系统清除肿瘤,1975,George Khler,和,Csar Milstein,创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术,Rosenberg,用,LAK/IL-2,治疗晚期肿瘤,1980s,Oldham,提出生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式,1984,2002,Schreiber,和,Dunn,提出“肿瘤免疫编辑学说”,二、肿瘤免疫治疗发展简史,2010,2011,FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌,FDA,批准,CTLA-4,单克隆抗体,ipilimumab,用于恶性黑色素瘤的治疗,第一节 概述,1894,William B.Coley,纽约外科医生,一位广泛扩散的肉瘤患者，其肿瘤部位发生链球菌感染,肿瘤完全消退,是否是由于链球菌感染而导致肿瘤消退呢？,January 12,1862 April 16,1936,A story,Coley,采取了大胆的行动,!,注射活的链球菌,治疗没有治愈希望的、不能手术的肉瘤患者,肿瘤完全消退,!,灭活的链球菌和变形杆菌的混合物,（,Coley,毒素）,对,1000,患者治疗，约,40%,的到明显的治疗效果,Coley,与他的女儿,Dr.Helen Coley Nauts,利用细菌成分活化免疫系统，可以诱导部分晚期肿瘤患者的持续缓解,!,Coley,是肿瘤生物治疗的鼻祖,1890s,William Coley,，用化脓性链球菌和,黏质沙雷菌滤液治,疗,癌症患者,1957,Burnet,提出“肿瘤免疫监视学说”，认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原，可激活免疫系统清除肿瘤,1975,George Khler,和,Csar Milstein,创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术,Rosenberg,用,LAK/IL-2,治疗晚期肿瘤,1980s,Oldham,提出生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式,1984,2002,Schreiber,和,Dunn,提出“肿瘤免疫编辑学说”,肿瘤免疫治疗发展简史,2010,2011,FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌,FDA,批准,CTLA-4,单克隆抗体,ipilimumab,用于恶性黑色素瘤的治疗,In 2015,the FDA approved PD-1,/PD-L1,（,Nivolumab,，,pembrolizumab,）,immunotherapies to treat the most common forms of advanced lung and kidney cancer,2016 ASCO Names Advance of the Year:Cancer Immunotherapy,11,肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。,三、肿瘤免疫治疗的原理,第一节 概述,强化免疫应答,打破免疫耐受,主要内容,第一节 概述,第二节 肿瘤免疫治疗的分类,第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,Monoclonal antibodies(MABs),Cancer vaccines,Blood cell growth factors,Cancer growth blockers,Drugs that block cancer blood vessel growth(anti angiogenics),Interferon and Interleukin 2(immunotherapy),Gene therapy,Types of biological therapies,14,发挥免疫应答的成员？,免疫细胞,免疫分子,/,物质,天然免疫系统：,肥大细胞、单核,/,巨噬细胞、中性,/,嗜碱性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞；,特异性免疫细胞：,T,细胞、,B,细胞,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,一、主动免疫治疗,概念：,也称为肿瘤疫苗,，,主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转移和复发,。,特点：肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种，激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆，抗肿瘤作用比较持久。,一、主动免疫治疗,一、主动免疫治疗,分类：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、,DNA,疫苗,目前虽然,大多数肿瘤疫苗处于,、,期临床试验,阶段。,Antigen vaccines,Whole cell vaccines,Dendritic cell vaccines,DNA vaccines,Anti idiotype vaccines,已批准进行,期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例,适应证,疫苗名称,疫苗性质,黑色素瘤,M-Vax,肿瘤细胞疫苗,MDX-1379,多肽疫苗,Melacine,异体肿瘤细胞裂解物疫苗,Allovectin-7,基因修饰肿瘤疫苗,前列腺癌,Sipuleucel-T,自体树突状细胞疫苗,CG1940/CG8711,GM-CSF,修饰肿瘤细胞疫苗,肺癌,Stimuvax,（,L-BLP25,）,/BLP25,脂质体包埋蛋白疫苗,Belagenpumatucel-L,基因修饰肿瘤细胞疫苗,胰腺癌,Algenpantucel-L,基因修饰肿瘤细胞疫苗,GV-1001,端粒酶肽疫苗,肾癌,TroVAX,（,MVA-5T4,）,基因修饰肿瘤疫苗,IMA901,多肽疫苗,结直肠癌,OncoVAX,自体肿瘤细胞疫苗,卵巢癌,Abagowomab,抗独特型抗体疫苗,中枢神经系统肿瘤,DCVax,-Brain,自体树突状细胞疫苗,Rindopepimut,（,CDX-110,）,多肽疫苗,淋巴瘤,BiovaxID,（,Id-KLH/GM-CSF,）,抗独特型抗体疫苗,1.,肿瘤细胞疫苗,2.,肿瘤多肽（蛋白）疫苗,3.DC,疫苗,4.,抗独特型抗体疫苗,5.DNA,疫苗,T-cell,DC,肿瘤全细胞疫苗,肿瘤细胞裂解物疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗,3.,DC,疫苗,4.,抗独特型抗体疫苗,2.,肿瘤多肽（蛋白）疫苗,5.DNA,疫苗,肿瘤的主动免疫治疗分类,1.,肿瘤细胞疫苗,1.,肿瘤细胞疫苗,概念：,采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，是研究最早、最多的肿瘤疫苗,一、主动免疫治疗,1.,肿瘤细胞疫苗,特点：,自体肿瘤细胞疫苗,-,有自体特异的肿瘤抗原和,HLA,分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀释等问题。,异体肿瘤细胞疫苗,-,异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因而临床效果并不理想。,一、主动免疫治疗,抗肿瘤免疫机制,免疫细胞如何发挥抗肿瘤作用？,免疫系统识别“自我”与“非我”,肿瘤细胞表达肿瘤抗原,1.,什么是肿瘤抗原？,肿瘤特异性抗原,(TSA):,仅在肿瘤细胞上表达,;,肿瘤相关性抗原,(TAA):,在某些肿瘤细胞上表达，也在某些正常细胞上表达。,泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。,机体产生肿瘤抗原的可能机制为：,基因突变；,细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活；,抗原合成过程的某些环节发生异常（如糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生）；,胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达；,某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达；,外源性基因（如病毒基因）的表达。,1,感应阶段：,1,）抗原递呈细胞（,APC,）对外源性抗原的加工、处理、递呈,2,）,T,细胞对抗原的识别,2.,反应阶段,3.,效应阶段,2.,获得性细胞免疫应答的基本过程,APC,感应阶段,反应阶段,效应阶段,抗原递呈细胞,CD8+T,抗原递呈功能,MHC,限制性,APC,APC,B,细胞,浆细胞,（产生抗体）,T,细胞,细胞毒性,T,细胞（,CTL,）,辅助性,T,细胞,(Th),感染部位,滞留在淋巴组织中活化,B,细胞,骨髓,产生抗体释放到血液中,效应细胞,CTL,细胞介导的免疫应答可直接杀伤肿瘤细胞,;,Th,细胞可以活化免疫系统的其它成分，在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要的作用。,（,1,）,CTL,杀伤靶细胞的机制,靶细胞,CTL,循环,凋亡,解离,CTL,胞外分泌颗粒,CTL,与靶细胞结合,CTL,细胞质重排,(2),体液免疫,体液免疫为,B,细胞介导的免疫，,B,细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，形成浆细胞并分泌抗体，由于主要是血清或血浆中的抗体发挥免疫效应，故称为,体液免疫。,抗体的抗肿瘤机制,?,A.,激活补体系统溶解肿瘤细胞,跨膜孔道,B.,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,(ADCC),C.,抗体的调理作用,opsonization,肿瘤细胞,巨噬细胞,抗体与肿瘤细胞表面的相应抗原结合,溶酶体,被调理的肿瘤细胞结合到,M,的,FcR,上，并被,M,吞噬,形成吞噬体,吞噬溶酶体形成，杀伤肿瘤细胞,抗体,D.,抗体的封闭作用,细胞恶变后其表面可过表达某些受体，这些受体与其相应的配体结合后可刺激肿瘤细胞生长。,针对这些受体的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的受体阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖。,E.,抗体改变肿瘤细胞的粘附特性,抗体与肿瘤细胞膜表面的抗原结合后，可干扰肿瘤细胞的粘附特性，阻止其克隆形成及与血管内皮的粘附，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。,抗肿瘤抗体虽然能够通过上述几种方式发挥作用，但一般认为，体液免疫在抗肿瘤免疫中只处于从属地位。,细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥重要作用,肿瘤全细胞疫苗,富含肿瘤抗原，如自体肿瘤细胞疫苗具有全部肿瘤细胞的抗原。肿瘤全细胞疫苗必须完全灭活才能临床使用。,例,:,结肠癌疫苗,OncoVAX,是经放射处理的患者肿瘤细胞与卡介苗混合而成，现已进入,期临床试验,分类：,1.,肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,肿瘤细胞裂解物疫苗,用肿瘤细胞的裂解物或外泌小体等亚细胞结构作为疫苗，既保留肿瘤抗原性，又保证疫苗安全性，是肿瘤疫苗治疗常采用的办法之一。,例：,Melacine,是由黑色素瘤细胞系,MSMM-1,和,MSMM-2,的裂解物和佐剂,Detox,组成，用于治疗,期恶性黑色素瘤，是第一个被批准上市的肿瘤疫苗,分类：,1.,肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗,通过基因重组技术，将不同的基因（如,TNF,、共刺激分子,B7,或重组的肿瘤抗原基因等）导入受体肿瘤细胞而制备的疫苗。,例：前列腺癌,GVAX,疫苗是由转染有,GM-CSF,基因的两个前列腺癌细胞系,CG1940,和,CG8711,组成，已进入,期临床试验,分类：,1.,肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,2.,肿瘤多肽（蛋白）疫苗,多肽疫苗,是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。成分较单一，便于研究和生产，不存在肿瘤细胞的抑制成分，无肿瘤种植的风险；但其分子量小、易降解致其免疫原性弱，还可能诱导特异性免疫耐受，同时其应用受,MHC,类型限制。,举例：,一项,III,期临床随机对照研究应用,gp100,肽疫苗和高剂量,IL-2,联合治疗转移性黑色素瘤，结果显示,gp100,肽和高剂量,IL-2,联合应用效果好于高剂量,IL-2,单用。,一、主动免疫治疗,2.,肿瘤多肽（蛋白）疫苗,蛋白疫苗,指将肿瘤抗原整个或部分蛋白质作为疫苗，此疫苗经,APC,摄取递呈，激发机体的抗肿瘤免疫应答。较多肽疫苗免疫原性更强，但蛋白疫苗常需加用佐剂，进入机体后需要,APC,的摄取递呈，激发的免疫反应以体液免疫为主。,举例：,BLP25,是由合成的人粘蛋白,1,（,Muc-1,）与佐剂单磷酸脂,A,组成的蛋白疫苗，已进入治疗非小细胞肺癌的,III,期临床研究,一、主动免疫治疗,（,1,）,肿瘤抗原致敏的,DC,疫苗,（,2,）基因修饰的,DC,疫,T-cell,DC,3.,树突状细胞疫苗（,DC,疫苗）,DC,是功能最强的,APC,，也是唯一能激活初始性,T,细胞的专职,APC,，具有激活,CD8,+,细胞毒性,。,T,细胞及,CD4,+,辅助性,T,细胞的功能，在免疫应答中处于中心地位。,分类：,一、主动免疫治疗,3.,树突状细胞疫苗（,DC,疫苗）,(1),肿瘤抗原致敏的,DC,疫苗,概念：,是通过不同形式的肿瘤抗原致敏,DC,，然后将致敏的,DC,接种或回输给患者，诱导机体产生特异性的,CTL,和记忆性,T,细胞,T-cell,DC,一、主动免疫治疗,3.,树突状细胞疫苗（,DC,疫苗）,(1),肿瘤抗原致敏的,DC,疫苗,特点：,肿瘤抗原肽负载,DC,特定的抗原表位与,DC,上,MHC,分子结合，靶向性好,肿瘤细胞抗原负载,DC,无需分离鉴定肿瘤的特异性抗原,DC,与肿瘤细胞融合,有全部的肿瘤抗原，同时含有大量、多种类的非肿瘤抗原，可诱发自身免疫性疾病,一、主动免疫治疗,3.,树突状细胞疫苗（,DC,疫苗）,(1),肿瘤抗原致敏的,DC,疫苗,举例：,Provenge,（,Sipuleucel-T,）是,PA2024,（前列腺相关蛋白,-,前列腺酸性磷酸酶和,GM-CSF,的融合蛋白）与患者,DC,孵育后获得的肿瘤疫苗，,2010,年,4,月获得美国,FDA,批准，是,FDA,批准的第一个肿瘤治疗性疫苗,一、主动免疫治疗,3.,树突状细胞疫苗（,DC,疫苗）,(2),基因修饰的,DC,疫苗,概念：,是将编码肿瘤抗原的基因导入,DC,，在,DC,中表达肿瘤抗原，经,DC,递呈后活化初始,T,细胞。编码肿瘤抗原的基因常以,DNA,或,RNA,的形式转入,DC,，转导方式包括使用质粒或病毒载体，最常用的为转染率高的病毒载体。,一、主动免疫治疗,3.,树突状细胞疫苗（,DC,疫苗）,(2),基因修饰的,DC,疫苗,特点：,优点在于解决了肿瘤细胞来源困难及其特异性问题，能避免诱发自身免疫性疾病，且能避免因抗原降解而使疫苗功能减弱。但存在安全性及花费过高等问题，故临床应用困难。,举例：,应用自体前列腺癌特异性抗原（,PSA,）,RNA,转染,DC,治疗晚期前列腺癌，,期和,期临床试验均显示出一定的有效性。,一、主动免疫治疗,4.,抗独特型抗体疫苗,概念：,抗原可刺激机体产生抗体,Ab1,，该抗体可变区的独特型决定簇具有免疫原性，可诱导抗体,Ab2,产生，后者被称为独特型抗体。有的,Ab2,抗体可模拟原来抗原的结构，诱导抗原的特异性免疫反应，被称为内影像抗原，若将其作为肿瘤疫苗应用，即为抗独特型抗体疫苗。,一、主动免疫治疗,4.,抗独特型抗体疫苗,特点：,抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作用，可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态；同时因其不含真正的肿瘤细胞，更安全可靠、特异性强。主要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。独特型抗体多为鼠源性，反复应用易引起人抗鼠抗体反应，而人源化独特型抗体可避免上述反应。,举例：,BiovaxID,（,Id-KLH/GM-CSF,）是自体肿瘤来源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋巴瘤，目前已经完成了,期临床试验。,一、主动免疫治疗,5.DNA,疫苗,概念：,也称基因疫苗，是利用基因工程技术将编码肿瘤抗原的基因整合于表达载体上（重组病毒或质粒,DNA,），再将疫苗直接注入机体，借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出肿瘤抗原，从而诱导出针对肿瘤抗原的细胞免疫应答。,一、主动免疫治疗,5.DNA,疫苗,特点：,优点在于便于生产、使用安全、在体内表达时间长、易于诱发肿瘤免疫应答，缺点是肿瘤抗原的表达差异很大，而长期低水平的肿瘤抗原常诱导免疫耐受。,DNA,疫苗目前基本上处于,I,期临床研究阶段，仅少数进入,III,期临床试验。,举例：,编码,PSA,的痘病毒载体疫苗“,PROSTVACVF,”在,期临床试验中证实该疫苗在接种给患者后，产生了针对,PSA,特异性的,T,细胞反应，该疫苗能够延长激素难治性转移性前列腺癌患者的中位生存期达,8.5,个月。,一、主动免疫治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,二、被动免疫治疗,概念：,被动免疫治疗（,passive immunotherapy,）又称为过继免疫治疗（,adoptive immunotherapy,）是被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞转输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的。,二、被动免疫治疗,特点：,被动免疫治疗与肿瘤疫苗不同，并不需要机体产生初始免疫应答，因此适用于已经没有时间或能力产生初始免疫应答的肿瘤晚期患者。,分类：,单克隆抗体治疗,过继性细胞治疗,又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。,嵌合型单抗达到,95%,以上人源化，减少了免疫原性。,利妥西单抗,治疗恶性淋巴瘤；,曲妥珠单抗,治疗乳癌，联合化疗增强疗效。,（,1,）利妥西单抗,（一）单克隆抗体治疗,二、被动免疫治疗,（,2,）曲妥珠单抗,（,3,）西妥昔单抗,（一）,单克隆抗体,治疗,二、被动免疫治疗,单克隆抗体携带抗肿瘤物质的导向治疗,托西莫单抗,Ibritumomab tiuxetan,Mylotarg,（,Gemtuzumab ozogamicin,）,二、被动免疫治疗,（二）,过继性细胞治疗,(,Adoptive cellular immunotherapy,，,ACI,）,概念：,过继性细胞治疗是通过分离自体或异体免疫效应细胞，经体外激活并回输，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应。,过继性细胞治疗的关键,在于产生数量足够、能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞，以及效应细胞能够到达肿瘤所在部位，并在肿瘤周围被激活且发挥抗瘤作用。,二、被动免疫治疗,供者,患者,Ex vivo,自体,NK,细胞,单倍体相合的,NK,细胞,细胞因子,(,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18,IL-21,type-1 IFNs,，免疫调节药物,),通过细胞因子刺激,肿瘤患者的本身的,NK,细胞难于有效回复抗肿瘤功能,自身免疫细胞在体外活化,I.,非特异性免疫细胞,NK,细胞,巨噬细胞,DCs,LAKs,CIKs,TLR,激动剂刺激免疫细胞,II.,抗原特异性,T,细胞,CTL,TIL,ACI,的类型：,（二）过继性细胞治疗,特点：,过继性细胞治疗不仅可以纠正细胞免疫功能低下的状态，促进宿主抗肿瘤免疫功能，还可以直接发挥抗肿瘤作用；,过继性细胞治疗还可替代、修补或改善细胞毒治疗引起的免疫功能受损；,但由于存在着扩增倍数较低、细胞来源困难、细胞毒力不高等诸多问题，在临床应用上受到限制。,二、被动免疫治疗,淋巴因子激活的杀伤细胞（,LAK,）、自然杀伤细胞（,NK,）、细胞因子诱导的杀伤细胞（,CIK,）、肿瘤浸润,T,淋巴细胞（,TIL,）、,T,细胞、自然杀伤,T,细胞（,NK T,）、,CD3,单抗激活的杀伤细胞（,CD3AK,）、供者淋巴细胞输注（,donor lymphocyte infusion,，,DLI,）受体基因修饰的,T,细胞等,（二）,过继性细胞治疗,二、被动免疫治疗,分类：,淋巴因子激活的杀伤细胞（,LAK,）是外周血单个核细胞在体外经,IL-2,刺激活化后诱生的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞，是多种免疫细胞的群体。,LAK,细胞抗癌谱广，抗肿瘤作用不依赖抗原致敏。,LAK,细胞通过直接接触或释放炎症细胞因子间接杀伤肿瘤。,1.,淋巴因子激活的杀伤细胞,（二）过继性细胞治疗,二、被动免疫治疗,临床应用：由于其体外增殖活性不强，体内抗瘤活性有限，且为维持,LAK,细胞体内活性，需要注射大剂量,IL-2,，而出现较强毒副作用，因此逐渐淡出临床应用。,1.,淋巴因子激活的杀伤细胞,（二）,过继性细胞治疗,二、被动免疫治疗,肿瘤浸润性淋巴细胞（,TIL,）是从肿瘤部位分离出的一群淋巴细胞，经,IL-2,等细胞因子扩增后产生。,其表型以,CD4,+,T,细胞和,CD8,+,T,细胞为主，具有一定的肿瘤特异性和,MHC,限制性。,TIL,的抗肿瘤效果是,LAK,的,50,100,倍。,临床应用：,TIL,已应用于临床试验，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。但其取材不便和制作过程的相对复杂性限制了其在临床的应用,。,（二）过继性细胞治疗,2.,肿瘤浸润性淋巴细胞,二、被动免疫治疗,TIL,增殖,:,粘附的肿瘤细胞死亡或被淋巴细胞杀死而消失,生长,24,周,鉴定,TIL,杀伤肿瘤的活性,直径大于,2cm,的活检肿瘤组织，剪碎，培养基中,快速扩增,:,抗,CD3,抗体,IL-2,和灭活的同种异体,PBMCs,饲养细胞，,2,周,转输患者,挑选应答最强的细胞克隆,（二）过继性细胞治疗,3.,细胞因子诱导的杀伤细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞（,cytokine induced killer cells,，,CIK,）是外周血单个核细胞经抗,CD3,单克隆抗体，以及,IL-2,、,IFN-,和,IL-1,等细胞因子体外诱导分化获得的,NK,样,T,细胞。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,3.,细胞因子诱导的杀伤细胞,CIK,呈,CD3,+,CD56,+,表型，既具有,NK,细胞的非,MHC,限制性特点，又有,T,淋巴细胞抗肿瘤活性。具有增殖速度快，杀伤活性高，肿瘤杀伤谱广等优点。,临床应用：目前发现,CIK,在肾癌、肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤中具有抗瘤活性。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,4.NK,细胞,NK,细胞可识别,MHC-I,表达下调或缺失的肿瘤细胞，无需抗原预先致敏即可以直接杀伤肿瘤细胞，其杀伤肿瘤细胞的机制有：,通过分泌穿孔素、颗粒酶来杀伤肿瘤细胞；,通过死亡配体介导靶细胞凋亡；,分泌炎症因子间接杀伤肿瘤细胞；,通过,ADCC,效应杀伤肿瘤细胞。,二、被动免疫治疗,NK,细胞抗肿瘤机制,(,天然免疫应答,),A.,释放毒性颗粒,:,NK,细胞含有毒性酶，穿孔蛋白,-,穿孔素，穿透细胞膜并诱导细胞凋亡。,NK,靶细胞,B.,细胞因子介导的肿瘤抑制作用,:,活化的,NK,细胞释放大量细胞因子,如,IFN,-,TNF-/,GM-CSF,IL-12,。,干扰素,(IFN-,),抑制细胞增生，引起多种肿瘤细胞凋亡,抗肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤转移，是巨噬细胞主要的活化因子。,C.,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,(ADCC),（二）过继性细胞治疗,4.NK,细胞,临床应用：随着纯化技术及扩增技术的不断改进，,NK,细胞逐渐成为过继性免疫治疗重要组成部分。,NK,细胞目前仍处于,/,期临床试验阶段。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,5.T,细胞,T,细胞是一类,T,细胞，因其,TCR,由,和,肽链组成而被命名，多为,CD4,-,CD8,-,双阴性表型。其杀伤肿瘤细胞的机制非常复杂，主要涉及到穿孔蛋白途径和,Fas/FasL,介导的细胞凋亡途径，也可以通过,NK,样的受体，使之像,NK,细胞一样可直接识别蛋白质或肽类抗原，以非,MHC,限制性方式杀伤肿瘤细胞。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,5.T,细胞,临床应用：以,T,细胞为基础的免疫治疗在肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤等,期临床研究中已显示出良好效果，尤其是转移性恶性黑色素瘤，提示其可能成为肿瘤治疗的新途径。,二、被动免疫治疗,过继性细胞治疗,6.,CAR-T,Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Therapy,CAR-T,86,CAR-T Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Therapy,嵌合体抗原受体基因修饰的,T,细胞治疗技术,T antibody,抗体修饰的,T,细胞,上世纪,80,年代至今,一、,CAR-T,87,A.Engineered T cells expressing CARs can have both therapeutic and adverse effects B.Users-controlled switches.A suicide switch and an on-switch,CAR-T,88,Several,features,would be important for an ON-switch CAR design.,First,the receptor would still need to be dependent on,specific tumor antigen recognition for T cell activation,small molecule alone or antigen alone should not activate.,Second,therapeutic activity of the T cell population should be,titratable by varying concentration of the small molecule,and at high enough levels,should show an activity comparable to that of conventional CAR T cells.,Finally,the,timing of CAR T cell response should be reversibly controllable,by addition or removal of the small molecule.,CAR-T,89,C.Molecular strategies to congtrol T cell activation,二、,Design of ON-switch CARs,90,The small molecule thus acts as a priming or licensing factor that is a precondition for antigen-triggered activation.,四、,A.Identification of a dual input gated ON-switch CAR construct B.ON-switch CAR architecture is compatible with alternative heterodimerization modules and alternative antigen binding domains,91,五、Single molecule imaging shows that two components of the ON-switch CAR only assemble in the presence of small molecule dimerizer,92,六、,A.,ON-switch CAR requires small molecule AND antigen to activate primary human CD4+T cells,B.ON-switch CAR T cells require both antigen and small molecule dimerizer to drive cell proliferation,93,94,六、,B.ON-switch CAR T cells require both antigen and small molecule dimerizer to drive cell proliferation,七、Small molecule-controlled cancer cell killing by ON-switch CAR CD8+T cells,95,八、In vivo small molecule-regulation of cognate tumor cell killing,96,九、,97,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂,三、非特异性免疫调节剂治疗,（一）效应细胞刺激剂,刺激活化免疫效应细胞,（二）免疫负调控抑制剂,抑制免疫负调控细胞或分子,干扰素,具有免疫调节、抗增殖、诱导,分化、促凋亡、抗血管生成等,多种作用，是第一个被证实具,有抗肿瘤活性的细胞因子,咪喹莫特,是,Toll,样受体,7,（,toll-like,receptor 7,，,TLR7,）,的激动剂,，能增强固有免疫应答和适应性,免疫应答,效应细胞刺激剂,IL-2,是调控,T,细胞和,NK,细胞等淋巴细胞生长的重要因子,卡介苗,既可以激发固有免疫应答，又可以激发适应性免疫应答,（一）效应细胞刺激剂,三、非特异性免疫调节剂治疗,There are a number of different growth factors.Examples include,Epidermal growth factor(EGF)con