第三章-病因和病因推断.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 病因和病因推断,(,cause and causal inference),流行病学的目的是预防疾病。,为了达到这个目的，我们有必要首先了解疾病是怎样发生的。,自从有了人类社会以来，人类尤其是医学家们就关心疾病发生的原因,病因（,Cause),。,一、病因的概念,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,气,人,活,的传染物,Lilienfeld,的,病因定义,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,病因概念的发展,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因学说,多病因学说,（一）,迷信阶段,古代人常将疾病的发生归因于：,上帝，天意、鬼神。,在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的,十戒,，就永远不会生病。由于都信仰一个上帝，摩西的,十戒,成为疾病健康的主宰者。,认为信仰上帝，才能给人带来健康。,因此，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求平安无病。,（二）,朴素唯物主义阶段,现代医学之父,主要的流行病学著作：,Epidemic,Epidemic,On Airs,Waters and Places,Hippocrates,(460-377 BC,),阳光、空气和运动是最好的医生。,公元前,5,世纪，现代医学之父,Hippocrates,在它所著“,airs,、,water and place”,一书中认为，人所处的外部环境（季节、地区、水等）与疾病发生，有着密切的关系。,当医生来到新的地区时，必须观察该地区的地势、气流状态和日照，还要知道该地区的饮水是来自湿地、还是来自河水，是硬水，还是软水。,Hippocrates,在,流行病,中详细地描述了,肺结核、斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾,等疾病。,并用“,Epidemic,”,来表示疾病的流行。,这是关于流行病学的最初描述。,在中国最早在,史记,中,用,“疫”、“大疫”,等来表示传染病的流行。,在日本，现在流行病学仍称成为,疫学,。,现在,把传染病流行地区称为,疫源地,、,疫区,等。,（三）,生物学病因的萌芽,在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病是传染病。,例如：,鼠疫、霍乱、天花,等传染病广泛流行，严重的威胁人类的生命和健康。,天花,(,smallpox),（,中医叫痘疮）,公元前,15701085,年埃及的木乃伊和公元前,1157,年的埃及法老,-,拉米西斯五世,（,Ramses,V,）,木乃伊的脸上可见到很典型的,天花留下来的疤痕,。,在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住了疾风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。,前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有,4,位皇帝得了天花,(,顺治,、,同治,、,康熙和咸丰,),其中顺治和同治,直接死于天花，,康熙和咸丰,虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，但在脸上却留下永久的麻子。,天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。,皇室族谱,玉牒,有记载：,顺治生有,8,个阿哥，其中,4,个早亡，,6,个格格竟只剩一个；,康熙共有,35,个皇子，其中,15,个早亡，,25,个公主则死了,13,个。,其他皇室成员的子女死的则更多。,所以，防天花，实际上已经成为清朝立国的国策之一。,画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家掩盖了一些细节,康熙脸上的麻子。,这是天花给他留下的印记，而康熙能当上皇帝，也恰恰沾了天花的光。,顺治,病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好,次子福全,，而,顺治母亲,-,孝庄皇太后,则坚持立,皇三子玄烨,。,顺治,就去征求,汤若望,的意见。,汤若望,是在清宫服务的西洋传教士，因知识渊博受到顺治尊重。,汤若望,很快帮顺治下定决心：选玄烨做接班人。理由很简单，,玄烨已出过天花,，对这种可怕的疾病终身免疫。,黑死病三次大流行,鼠疫,(plague;pest),，,俗称“黑死病”，,鼠疫杆菌,(,属于耶尔森氏菌属,),，,传染源？,reservoir;source of infection,？,黄鼠。,旱獭。,黄鼠,传播途径,（,route of transmission,）？,跳蚤为传播媒介。,跳蚤,鼠疫杆菌,鼠,跳蚤,人,人腺鼠疫,人肺鼠疫,人,人,历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。,16,世纪意大利,Fracastoro,（,1478-1553,）,最早提出：“疾病可能与特异的,有关”。,1557,年,Carclano,指出，“疾病的种子是能繁殖其本身是微小动物”。,19,世纪半叶，显微镜的革命性的开发，微生物学在欧洲开创和发展。,路易斯,.,巴斯德（,1822-1895,）,罗伯特,.,科赫（,1843-1910,）,巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。,（四）,单一病因学说,1856,年至,1860,年，他提出了以微生物代谢活动为基础的,发酵本质,新理论。,1857,年发表的,“关于乳酸发酵的记录”,是微生物学界公认的经典论文。,1880,年后又成功地研制出,鸡霍乱疫苗、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，,其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。,巴斯德,路易斯,（,1822,1895,）,Robert Koch,德国,19,世纪著名细菌学家,发现炭疽菌和结核菌,1905,年获得医学诺贝尔奖。,Robert Koch,(1852-1885）,到了,19,世纪末期微生物学的出现及发展，,一些科学家研究发现：,炭疽,热,炭疽杆菌，,肺结核病,结核杆菌，,痢疾,痢疾杆菌，,霍乱,霍乱弧菌。,于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。,这就是“特异病因学说”，,也称之为,。,病原体万能时代。,关于一种微生物是不是某病的病原，,Koch,提出了四个条件：,从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；,该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培 养出纯品；,用此纯品接种易感动物或人时，必能使该病重复出现。,从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。,1977,年,Legionnaires Disease,军团病。,1980,年出现,的,AIDS,病。,2003,年出现的,SARS,。,病原体万能时代持续了,10-20,年。,对单一病因学说产生疑问。,从大量的临床和流行病学观察发现，即使是传染病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，忽略了机体和环境的作用。,（五）多病因学说,肺结核病：,病原体：结核杆菌,宿主因素：,机体抵抗力：免疫因素、,遗传因素,环境因素：,经济水平、,居住条件、,饮食营养水平。,对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生的原因。,冠心病发生的原因：,吸烟、,高血压、三大危险因素,高血脂,遗传：,从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，没有三大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而且无家族史。,可能还存在其他危险因素。,对于传染病和非传染病来说，,其病因不是单因素,而是多因素。,有人提出，疾病的发生不是单一病因引起的，而是多个病因引起的。,疾病的发生需要必要的条件，充分的条件。,也有人把疾病发生条件归纳为,:,致病因子，宿主因素和环境因素。,致病因子：,生物性：病毒，细菌，立克次体，真菌,物理性：有害的物理因素。,化学性：有毒化学物质。,宿主因素：遗传，免疫，心理，行为等,环境因素：,自然环境,社会环境,（六）,Lilienfeld,定义,那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld,AM.,（,1920-1984,）,约翰,.,霍普金斯大学,流行病学教授,从这个概念，我们要注意以下,3,个问题,:,人群发病概率,其含义是要观察一个较大样本的人群,不是一个人。,人群发病概率，是指要观察人群的发病率。,这个概念的提出是从公共卫生和预防医学角度提出的，有利于人们实施疾病的预防与控制。,吸烟者,1,万人,非吸烟者,1,万人,随访,5,年,吸烟者肺癌年死亡率为,I,e,=0.96,人年,非吸烟者肺癌年死亡率为,I,0,=0.07,人年,RR=,I,e,/I,0,=0.96/0.07=13.7,二、病因的研究基本步骤,流行病学（,epidemiology,）,?,研究人群中疾病的分布及其决定因素（或影响因素），并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。,（一）用描述性流行病学方法研究疾病的分布。,（二）根据疾病分布的特点，建立病因假设。,（三）用分析流行病学方法或实验流行病学方法验证病因假设。,（四）病因推断。,（一）用描述性流行病学方法研究疾病的分布,常规报表资料,(,死亡统计资料、疾病统计资料、人口统计资料,疾病监测等）,调查的资料,(,现况研究,特殊调查资料,),按人群，时间和地点特征,归纳整理资料，,描述疾病的人群,分布、时间分布和地区分布,疾病分布特点,（二）根据疾病分布的特点，建立病因假设,建立病因假设方法：,求同法,(,method of agreement),差异法,(,differential method),共变法,(,method of concomitant variation),类推法,(,analytical epidemiology),差异法：,如果两组人群疾病频率有明显不同，而两组人群在某种因素上也有差异,则这种因素很可能成为该病的原因。,例如,:,大骨节病的病因研究,大骨节病,双手呈短指畸形,1965,年,9,月杨建伯教授到黑龙江省尚志县元宝屯调查大骨节病。,总人口,2300,人，,汉族：,2123,人，,朝鲜族：,177,人。,黑龙江省尚志县元宝屯大骨节病的调查,调查人数,病人数,检出率（,%,）,汉族,朝鲜族,426,172,145,2,34.0,1.1,求同法：相同事件之间找共同点,如果不同情况下的病人均具有类同的因素时，则这种因素有可能是该病的病因。,1960-1961,年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为,“短肢畸形”或“海豹肢畸形”,，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。,当时即引起医学界的关注。,短肢畸形的孩子们,反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。,反应停便成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量给予孕妇以治疗妊娠呕吐。,国 家,反应停销售量,(,公斤,),短肢,畸形例数,奥地利,207,8,比利时,258,26,英 国,5769,349,荷 兰,140,25,挪 威,60,11,葡萄牙,37,2,瑞 士,113,6,德 国,30099,5000,反应停与短肢畸形之间关系,（,3,）共变法：,某一个因素的量变引起某病发病率变化时，则这种因素有可能成为该病的病因。,58 59 60 61 62,年份,20,10,5,150,100,50,短指畸形的例数,反应停的销售量,图,1,德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,（,4,）,类推法：,疾病分布与病因已明的疾病的分布特征相似，推测两者有共同的病因。,硒与大骨节病之间关系,克山病,-,硒有联系,克山病与大骨节病分不相似。,硒与大骨节病之间有关系。,（三）用分析流行病学方法或实验流行病学方法验证病因假设。,分析流行病学方法,(,analytical epidemiology),1.,病例对照研究,(,case control study,),2.,队列研究,(,cohort study),实验流行病学,(,experimental epidemiology),1.,病例对照研究方法,假设：某因素与疾病之间可能有联系？,疾病,因素暴露情况,因素暴露情况,时间,现在,过去,人群,病例组,对照组,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,畸形儿的母亲,正常儿母亲,病例组,对照组,怀孕后,0-8,周用过反应停,时间,过去,现在,假设：服用反应停与短肢畸形有联系,50,90,怀孕后,0-8,周用过反应停,时间,34,2,X,2,=69.40,P 0.001,OR=93.5,68.0%,2.0%,过去,现在,畸形儿的母亲,正常儿母亲,2.,队列研究方法验证病因假设,假设：某因素与疾病之间可能有联系。,人群,暴露组,非,暴露组,随访观察疾病的发生情况,发病率,时间,因素,现在,将来,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,非暴露组,怀孕后,0-8,周用过,怀孕后,0-8,周未用过,随访观察,短肢畸形,的发生情况,短肢畸形的发病率,时间,现在,将来,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,怀孕后,0-8,周用过,非暴露组,随访观察,短肢畸形,的发生情况,24,21485,10,51,42.0%,0.2%,发病率,时间,RR=175,AR=41.76%,短肢畸形,现在,将来,1961,年,12,月后西德市场停止出售反应停，从,1962,年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子。,反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法。,3.,实验流行病学方法验证病因假设,假设：某因素与疾病之间可能有联系,人群,随机,实验组,对照组,给于这种措施,随访观察结局,疾病发生,死亡,疾病好转,时间,现在,将来,假设：乙型肝炎疫苗后可产生抗体？,实验人群,实验组,对照组,随访观察乙肝抗体情况,抗体阳性率,随机分组,时间,现在,将来,给与乙型肝炎疫苗,给生理盐水,乙型肝炎疫苗人群免疫学效果观察,实验人群,随机分组,实验组,对照组,给与乙型肝炎疫苗,随访观察乙肝抗体情况,56,54,60,1,96.4%,1.6%,抗体阳性率,时间,将来,现在,（四）病因推断,(,Causal Inference),三、联系与因果联系,流行病学任务之一就是研究某暴露因与疾病的原因联系（因果联系）。,暴露因与疾病是否有联系,?,联系是流行病学的术语，是指两个变量之间有密切的数量关系。,联系需用统计学判断。,1.,用统计学方法判定某因素与疾病是否有统计学联系。,2.,若有统计学联系,这种联系是原因联系还是非原因联系？,3.,若有原因联系,是间接原因联系和直接原因联系？,（一）,统计学联系,要判定某因素与疾病是否有联系，,首先要用统计学方法确定。,因素与疾病之间的联系,统计学方法检验,1.,因素与疾病之间无统计学联系。,2.,因素与疾病之间有统计学联系。,（二）原因联系,甄别这种统计学联系是非原因联系，,还是原因联系。,1.,非原因联系：由于偏倚（选择偏倚，信息偏倚和混杂偏倚所致）。,例：药物的疗效试验,（非随机分组）,病人,实验组,对照组,疗效好,疗效差,给药物,A,安慰剂,药物,A,的疗效试验,药物的疗效评价,病人,试验组,对照组,疗效好,疗效差,未随机分组,病情轻者多,病情重者多,2.,原因联系（因果联系）,原因联系分为：,直接联系，,间接联系。,例如：,1910,年，化学疗法创始人,-,德国的保罗,埃尔利希发明了新药,新胂凡纳明,，能杀灭传播梅毒的灰白螺旋体，对病人又极少有害，被称为“神弹”,.,性病病人接受,606,（新神凡纳明）治疗,-,黄疸。,新神凡纳明,-,黄疸（肝炎）,未消毒的注射器,-,黄疸（肝炎）,注射器中的血清,-,黄疸（肝炎）,血清中的肝炎病毒,-,黄疸（肝炎）,乙型肝炎病毒,-,黄疸（肝炎）,新神凡纳明,未消毒的注射器,注射器中的血清,血清中的乙型肝炎病毒,黄疸（肝炎）,