恶唑烷酮类抗菌药的临床使用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、,噁唑,烷酮类抗菌药,（,oxazolidinone,）,全新的化学结构,噁,唑烷酮类抗菌药物是继,磺胺类,和,喹诺酮类,之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的,新方向,和,新希望。,1,二、利奈唑胺的化学结构,噁唑烷酮,5-,次甲,基乙酰胺,3-,氟苯-4-吗啉,2,全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌,1,体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺对下列绝大多数致病菌显示出抗菌活性,下列菌株MIC,90,至少低于或等于利奈唑胺的敏感范围,屎肠球菌（仅指,VRE菌株）,粪肠球菌（包括,VRE菌株）,金黄色葡萄球菌（包括,MRSA）,屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）,无乳链球菌,表皮葡萄球菌（,MRSA）,肺炎链球菌（包括多重耐药菌株MDRSP,*,）,嗜血葡萄球菌,化脓性链球菌,草绿色链球菌,多重耐药肺炎链球菌（,MDRSP,）：,对下列,2,种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和,SMZ/TMP,。,1.,斯沃说明书。,3,叶酸代谢,甲氧苄氨嘧啶,磺胺药物,细胞壁,50s,核糖体抑制剂,大环内酯类,林可霉素,链阳性菌素类,THFA,DHFA,细胞壁合成,糖肽类,-,内酰胺类,磷霉素类,喹诺酮类,DNA,拓扑异构酶,/,促旋酶,对氨基苯甲酸,30s,核糖体抑制剂,四环族类(包括替加环素),氨基糖苷类,DNA,Ribosomes,核糖体,细胞膜,Neu.,Science,1992;257:1064.,三、利奈唑胺的作用机制,与敏感细菌,50S,核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成,利奈唑胺,4,利奈唑胺的作用机理,肽类产物,起始因子,mRNA,30S&,mRNA,fMet-tRNA,70S,起始复合物,延长因子,50S,30S,夫西地酸,林可酰胺类,大环内酯类,四环素,氯霉素,氨基糖苷类,普那霉素,噁唑烷酮类,终止,延伸循环,利奈唑胺,5,利奈唑胺抑制蛋白质合成，与,50S,亚基的,23S,亚基结合而,阻止,70S,核糖体复合物的形成,，从,而妨碍蛋白质合成的,起始阶段,。因为它的早期作用，是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体,装配阶段,，因此与其他类别的抗菌药物就没有交叉耐药性。,利奈唑胺的作用机理,6,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,P=,NS,临床治愈率,(%),P=,NS,P,0.01,(221/417),(202/387),(47/92),(39/90),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA,肺炎,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示,1,(36/61),利奈唑胺治疗院内,MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素,7,利奈唑胺治疗院内,MRSA,肺炎的疗效显著优于万古霉素,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分析结果显示,1,临床治愈率,(%),P,0.01,(36/61),(22/62),MRSA,肺炎,8,P=0.025,利奈唑胺（斯沃）治疗院内,MRSA,肺炎患者的生存率显著高于万古霉素,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示,1,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,17%,7%,80.0%,63.5%,9,1.Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,治疗,MRSA,所致,VAP,的临床治愈率,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示,1,万古霉素,P,=0.07,P,=0.02,P,=0.06,(n=434),(n=214),(n=179),(n=70),P,=0.01,斯沃,10,与替考拉宁比较，治疗,ICU,中革兰阳性菌肺炎,Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother.2004;53:345-55.,P=NS,P=NS,P=0.002,(71/90),(67/92),(49/70),(45/68),(23/45),(8/43),11,临床疗效差异的原因之一,PK/PD,的差异,万古霉素：,肺组织浓度低于血清浓度（,n=30,）,1,小时,9.6mg/ug VS 40.6mg/L,穿透率,(%),24%,12,小时,2.8mg/ug VS 6.7mg/L,穿透率,(%),42%,利奈唑胺：,肺泡上皮衬液（,ELF,）高于血浆浓度（,n=25,）,4,小时,64.3ug/ml VS 7.3ug/ml,穿透率,(%),880%,12,小时,24.3ug/ml VS 7.6ug/ml,穿透率,(%),320%,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,12,VAP,患者上皮细胞表面衬液,(ELF),浓度,1.Boselli E,et al.Crit Care Med.2005;33:15291533.,2.Lamer C,et al.Antimicrob Agents Chemother.1993;37:2816.,ELF:,上皮细胞衬液;ND:没有资料,*,在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520 mg/L,利奈唑胺,*1,万古霉素,*2,穿透(%),100,18,ELF 平均浓度(,g/mL),ND,4.5,ELF峰浓度(mg/L),14.4,ND,ELF 谷浓度(mg/L),2.6,ND,临床疗效差异的原因之一,PK/PD的差异,13,Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.,Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.,Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-7.,Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.,Gendjar SR,et al.abstract.Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology.October 13-17,2001;San Francisco,CA.Abstract 2205.,组织,/体液,利奈唑胺给药剂量,药物浓度,(mg/L),血浆,/血清 组织/体液,穿透率,(%),上皮细胞衬液,1,600 mg q12h PO（6剂）,13.4,25.1,200,炎性水泡液,2,600 mg q12h PO（5剂）,18.3,16.4,104,骨,3,600 mg q12h IV（2剂）,15.8,8.6,60,肌肉,3,600 mg q12h IV（2剂）,15.8,13.4,94,脑脊液,4,10mg/kg（,600mg）IV（4-5剂）,10.3,7.5,71,腹膜透析液,5,600 mg PO（1剂）,11.2,6.9,61,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,利奈唑胺强大的体液和组织穿透性,临床疗效差异的原因之一,PK/PD的差异,14,给药时间,平均浓度,比例(肺组织浓度/血清浓度),血清浓度(mg/L),肺组织浓度(mg/kg),1小时,40.58,9.61,0.24,2小时,20.04,5.71,0.29,3-4小时,12.30,4.17,0.35,6小时,6.87,2.44,0.36,12小时,6.74,2.77,0.41,1.M cruciani et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度,15,利奈唑胺在,ELF,中的浓度,MIC,90,抑制90细菌生长的最低药物浓度,上皮内液,血浆,金葡菌,肺炎链球菌,末剂给药后时间（小时）,平均浓度（g/mL）,Conte JE Jr,Golden JA,Kipps J,Zurlinden E.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期接近7小时，在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC,90,16,C,rucianiM,Gatti GazzariniL,et a l.Penetration of vancomycininto human lung tissue.J Antimicrob Chemother,1996,35(5):865,1.,关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方式以及药物的毒性，以往一直存在争议。,Cruciani,等人,1996,年报道：对于敏感葡萄球菌引起的肺炎，,1,小时静脉滴注万古霉素,1g,，,肺内药物浓度持续超过,MIC,的时间,12,小时,。,临床疗效差异的原因之二,万古霉素的临床困惑,17,Goldstein FW,Kitzis M D.Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:,no apocalypse now.Clin Microbiol Infect,2003,9(8)761,2.Goldstain,和,Kitzis,等最近提到，以标准剂量的万古霉素（,1g,每日,2,次）治疗，,仍有,40%,的病人血药浓度达不到有效浓度,。由于万古霉素在上皮细胞液内的浓度,未超过血浆浓度的,20%,，因此可以肯定万古霉素在肺组织中的浓度非常低。,临床疗效差异的原因之二,万古霉素的临床困惑,18,Ariza J,Pujol M,Cabo J,et al.Vancomycin in surgical infections due to methicilin resistant Staphylococcus sureus with heterogenous resistance to vancomycin.Lancet,1999,353(9164):1587.,3.,在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效果不佳的可能原因为：,万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、,内酰胺类等合用时呈,拮抗作用,。,由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高的病变如脓肿等时，其,疗效降低,。,而异体植入如,导管,也可以,降低万古霉素的活性,，尤其在治疗,GISA,感染时，而去除植入物则可提高其疗效。,Goldstein FW,Kitzis MD.Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:,no apocalypse now.Clin Microbiol Infect,2003,9(8)761,临床疗效差异的原因之二,万古霉素的临床困惑,19,利奈唑胺地位,：,ATS/IDSA,2005,年治疗指南：经验性治疗医院获得性肺炎,1,HAP/VAP/HCAP,是,否,多重耐药的危险因素,（先前用过抗生素及住院）,广谱抗生素:,抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素,抗假单胞菌的碳青酶烯类,内酰胺类,/,内酰胺酶抑制剂,联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷类,利奈唑胺,或万古霉素*,相对窄谱抗生素:,头胞曲松,第三或第四代喹诺酮类,氨卞西林,/,舒巴坦,厄他培南,HAP:,医院获得性肺炎;VAP:呼吸机相关性肺炎;HCAP:医护相关性肺炎,*,如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高,1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,20,Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:2260-6.,P=NS,P=0.033,P=0.023,P=0.022,(439/476),(402/454),(314/338),(436/462),(394/436),(287/326),(312/330),(278/310),与万古霉素比较，治疗复杂性皮肤,/,皮肤软组织感染*（,cSSTI,）,*,治愈随访时结果,21,P=0.002,P 0.0001,(125/176),(102/185),(124/140),(97/145),Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:2260-6.,治疗,MRSA,所致复杂性皮肤/皮肤软组织感染（cSSTI）的细菌清除率,22,P=0.0073,P=0.0022,P=NS,(41/49),(28/49),(26/30),(8/9),(5/9),(14/29),Weigelt J,et al.Am J Surg.2004;188:760-6.,*数据为大型试验的一个亚组.,ME:微生物学可评估疗效,利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万古霉素,*,23,原因之一,PK,中,分布容积,的,差异,*,健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关,药代动力学参数,结果,口服生物利用度,100%,摄入食物,对药时曲线下面积（,AUC）无显著影响,分布容积,所有体液，,40-50L,剂型,注射液,/片剂,分布,快速分布于灌注良好的组织,蛋白结合率,约为31，呈非浓度依赖性,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.,24,万古霉素,替考拉宁,治疗浓度,范围,20-40,g/ml（峰浓）,5-10 g/ml（谷浓）,5-50,g/ml,Tmax,输注结束时,肌注 2-4 hr,Cmax,500mg IV，33,g/ml,（6hr后降至2.8 g/ml）,肌注200mg，7.1,g/ml,IV 200mg，20.7 g/ml,F,腹腔内给药38%,肌注90-92%，腹腔70-81.5%,蛋白结合率,30-55%；终末肾衰期18%,90%,分布,广泛迅速；虽脑脊液浓度不恒定，但炎症时浓度明显增加；可进入乳汁,在胆囊壁、骨关节滑液中分布良好；脑脊液中难以透入；腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清,分布容积,0.21.25 L/kg，,50KG=1-6 L,1.13 L/kg，,50KG=5.5 L,肾清除率,1.09-1.37 ml/kg/分 40-100%肾排泄,7.6-11.8 ml/kg/分,42-58%肾排泄,T,1/2,4-6 hr,90-157 hr，肾功能不全时延至102-347 hr,透析,不可透析，但有报导腹透可清除部分,不可透析,万古霉素与替考拉宁药代动力学特点,25,Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.,Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.,Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-7.,Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.,Gendjar SR,et al.abstract.Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology.October 13-17,2001;San Francisco,CA.Abstract 2205.,组织,/体液,利奈唑胺给药剂量,药物浓度,(mg/L),血浆,/血清 组织/体液,穿透率,(%),上皮细胞衬液,1,600 mg q12h PO（6剂）,13.4,25.1,200,炎性水泡液,2,600 mg q12h PO（5剂）,18.3,16.4,104,骨,3,600 mg q12h IV（2剂）,15.8,8.6,60,肌肉,3,600 mg q12h IV（2剂）,15.8,13.4,94,脑脊液,4,10mg/kg（,600mg）IV（4-5剂）,10.3,7.5,71,腹膜透析液,5,600 mg PO(1剂),11.2,6.9,61,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,原因之一,PK,中组织穿透性的,差异,利奈唑胺强大的体液和组织穿透性,26,利奈唑胺的水泡液浓度,MIC,90,抑制90细菌生长的最低药物浓度,水疱液（炎症）,血浆,金葡菌,化脓性葡萄球菌,末剂给药后时间（小时）,MRSA,亚组,Gee T,Ellis R,Marshall G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46,利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和MIC,90,27,0,2,4,6,8,10,腹泻,头痛,恶心,呕吐,失眠,便秘,皮疹,头晕,发热,发生率,(%),斯沃,所有对照药,对照药包括头孢泊肟酯,200mg po q12h,、头孢曲松,iv 1g q12h、,克拉霉素,250mg po q12h,、双氯西林,500mg po q6h,、苯唑西林,2g iv q6h,和万古霉素1,g iv q12h,良好的耐受性,II,期和,III,期临床试验中发生率,2%,的不良事件，并与对照药,*,比较,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.,28,最常见的治疗相关性不良反应包括：,腹泻（,2.8%-11.0%,）,恶心（,3.4%-9.6%,）,头痛（,0.5%-11.3%,）,85%,的不良事件为轻至中度,单胺氧化酶抑制剂：,可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂,当患者给予利奈唑胺和,30%,）,儿童患者,1,:,按,mg/kg,计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动力学特点相似,12,岁患儿给药剂量应为,10mg/kg,，,q8h,*血液透析将清除给药剂量的30药物，血透结束后给药,轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究,特殊人群药代动力学特点,1.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.,2.Meagher AK,et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:548-53.,30,万古霉素,替考拉宁,快速静脉滴注或推注将致不良反应,快速给药还可导致面部和上半身发麻及潮红（红人综合征）,具有潜在肾脏毒性和耳毒性,其它不良反应还包括：一过性中性粒细胞减少症和,/,或血小板减少症等,合用耳毒性药物患者中，耳毒性是个问题,已有血小板减少报道,其它不良反应还包括皮疹、发热和恶心等,万古霉素和替考拉宁的安全性,31,万古霉素,替考拉宁,动物研究,具肾损害,具肾毒性，有剂量依赖性,临床研究,临床报导了肾毒性、肾功能损害、间质性肾炎等肾脏变化,症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮和肌酐增高,发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高,1998,年,Elting,报导,726,例癌症患者应用本品后,17%,（,127,例）产生肾毒性,其发病也可在停药一月后发生,Babal and Pasko 1988,年也报导了临床应用出现肾毒性的病例,由于替考拉宁长半衰期，易于造成药物蓄积，故其潜在肾脏损害不易察觉,万古霉素与替考拉宁肾毒性,32,良好的安全性,肝代谢,50%-70%,，吗啉环开环氧化；,不通过,P450,酶代谢,，且对,P450,酶无诱导性，也不抑制其活性，因此潜在药物相互作用发生率低,双通道清除,，包括非肾清除与肾清除，肾清除占所给剂量,80%-85%,（,其中,30%,为原型药物，其余为各种代谢物，而,代谢物为非活性物），粪便排出所给剂量,7%-12%,（主要为代谢物），提高了临床应用的安全性,老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量,33,治疗,MRSA,患者住院时间,Li Z,et al.Pharmacotherapy.2001;21:263-74.,ITT:意向性分析;CE:临床可评估疗效,所有患者,复杂性皮肤/,皮肤软组织,感染,患者,P=0.19,P=0.08,P=0.052,P=0.0025,(240/220),(124/130),(122/108),(70/74),34,Itani KM,et al.Int J Antimicrob Agents.2005;26:442-8.,P 0.001,ITT:,意向性分析;MITT:经校正的意向性分析;CE:临床可评估疗效;ME:微生物学可评估疗效,治疗复杂性皮肤/软组织感染（cSSTI）患者的平均住院时间,35,ITT:,意向性分析;MITT:经校正的意向性分析;CE:临床可评估疗效;ME:微生物可评估疗效,Itani KM,et al.Int J Antimicrob Agents.2005;26:442-8.,P MIC,40%50,，即血药浓度达到或超过,MIC,的时间达到两次给药间期的,40%,50,，细菌清除率可达,85,以上。,抗菌药物,PK/PD,的分类与给药方案,38,抗菌药的药效动力学分类,药效动力学分类,（主要药效学参数）,代表性类别,代表性品种,浓度依赖性,（C,max,/MIC,AUC,24,/MIC),氨基糖苷类,喹诺酮类,硝基咪唑类,奈替米星,环丙沙星,甲硝唑,39,抗菌药的药效动力学分类,药效动力学分类,(主要药效学参数),代表性类别,代表性品种,时间依赖性,（T,MIC,）,内酰胺类,大环内酯类,林可酰胺类,磺胺/甲氧苄啶,恶唑烷酮,青霉素、头孢菌素等,红霉素,克林霉素,SMZ/TMP,利奈唑胺,时间依赖性,（AUC,24,/MIC）,酮内酯类,链阳菌素类,糖肽类,四环素类,阿奇霉素,泰利霉素,奎奴普丁/达福普丁,万古霉素,多西环素,40,抗菌药浓度,大于MIC的时间,MIC,时间,T,MIC,是血药浓度维持在MIC以上的时间,利奈唑胺属于时间依赖性,41,体外抗菌谱,*,病原菌,MIC,90,（,g/mL）,MIC范围（,g/mL）,敏感率,（,%）,金黄色葡萄球菌,2,0.12-4,100.0,凝固酶阴性,葡萄球菌,1,0.25-2,100.0,肠球菌,2,0.5-,2,100.0,肺炎链球菌,1,0.12-2,100.0,-溶血性链球菌,1,0.25-2,100.0,草绿色链球菌,1,0.12-2,100.0,*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC,：最低抑菌浓度,42,口服利奈唑胺的,T,MIC,给药后时间（小时）,利奈唑胺口服600mg q12h,金黄色葡萄球菌MIC,90,肺炎链球菌MIC,90,平均浓度(ug/mL),口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线,43,抗菌药物不同临床疗效的原因,抗菌药物最终是通过,有效的和持续的,感染组织药物浓度,而达到临床疗效。,44,杀菌剂和抑菌剂,抗生素抗菌活性的分类,如果,MBC,接近,MIC,，则认为该种抗生素为杀菌剂,如果,MBC,大于,MIC,，则认为该种抗生素为抑菌剂,45,菌种类型与抗生素活性,利奈唑胺（斯沃），通常认为它是抑菌剂，但对大多数链球菌却是杀菌剂,氯霉素和红霉素，通常也被认为是抑菌剂，对于肺炎链球菌来说则起杀菌作用,作为杀菌剂的青霉素、万古霉素以及氟喹诺酮类，对于肠球菌也只是抑菌剂,46,体外抗菌谱,*,病原菌,MIC,90,(,g/mL),MIC范围(,g/mL),敏感率,(%),金黄色葡萄球菌,2,0.12-4,100.0,凝固酶阴性葡萄球菌,1,0.25-2,100.0,肠球菌,2,0.5-,2,100.0,肺炎链球菌,1,0.12-2,100.0,-溶血性链球菌,1,0.25-2,100.0,草绿色链球菌,1,0.12-2,100.0,*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC,：最低抑菌浓度,47,致病菌,万古霉素,替考拉宁,PSSP,+,+,PRSP,+,+,MSSA,+,+,MRSA,+/-,+,MSSE,+,+,MRSE,+,+,屎肠球菌（VSE）,+,+,屎肠球菌（VRE）,N/A（VanA）,N/A,粪肠球菌（VSE）,+,+,粪肠球菌（VRE）,N/A,N/A,目前已发现万古霉素和替考拉宁与其它药物存在交叉耐药,万古霉素与替考拉宁抗菌谱特点,48,PD,在临床疗效的体现,利奈唑胺用肉汤或琼脂稀释法和纸片扩散法的敏感性标准已经确定，其稀释法的临界浓度标准：肠球菌、肺炎链球菌和其它链球菌为,2ug/ml,，葡萄球菌为,4ug/ml,静脉内输入,600mg/12h,利奈唑胺后血浆浓度平均峰值（标准差）和谷值分别是,15.1,（,12.5,）,mg/ml,和,3.68,（,12.36,）,mg/ml,，而肺组织中浓度是血浆浓度的,2-4,倍,49,1,、字体安装与设置,如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。,在,“,开始”,选,项卡,中,，点击“,替,换”按,钮右,侧箭,头,，,选,择“,替,换,字,体,”。（如下,图）,在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）,在“替换为”下拉列表中选择替换字体。,点击“替换”按钮，完成。,50,2,、替换模板中的图片,模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。,方法一：更改图片,选中模版中的图,片,（,有些图片与其他,对象,进行了组合，,选,择,时,一定要选中图,片 本身，而不是组合）。,单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）,注意：,为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。,50,赠送精美图标,