恶性淋巴瘤的化疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,恶性淋巴瘤的化疗,概念,恶性淋巴瘤(,Malignant lymphoma ,ML),是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。,根据临床和病理特点不同分为两大类：霍奇金病(,Hodgkins disease ,HD,),非霍奇金淋巴瘤（,non-Hodgkins lymphoma,NHL,）,HD,的恶性细胞为,Reed-Sternberg（R-S）,细胞极其变异细胞。,NHL,的恶性细胞则为恶变细胞克隆增殖形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞的,T,淋巴母细胞淋巴瘤及源于组织细胞的组织细胞淋巴瘤外，,NHL,均来源于经抗原刺激后处于不同转化、发育阶段的,T、B,或非,T,非,B,淋巴细胞。故,NHL,有完全不同于,HD,的病理和临床特点：,HD,为一单一疾病，经过合理治疗，有较好预后；,NHL,具有高度异质性，由属不同病理亚型、恶性程度不同疾病组成。,流行病学：,恶性淋巴瘤在欧美国家及中东地区为高发区，我国相对少见，具有不同的特点,中国,欧美,发病率,男1.39/10万；女0.84/10万,北美：男16.5/10万；女14/10万,欧洲：男1114/10万；女810/10万,调整后死亡率,1.16/10万,美国是我国6倍,年发病例数,25000,美国大于30000,HD/ML,1015%,4045%,HD,发病年龄,40岁左右，单峰,1534、50岁后，双峰,滤泡型/,NHL,少见，5%,多见,T-cell/NHL,多见，34%,少见,各型比率/,T-cell,蕈样霉菌病和,Sezary,综合征少见,淋巴母和咽淋巴环伴消化道受侵少见,组织病理学,恶性淋巴瘤在病理学上分成,HD,和,NHL,两大类，根据瘤细胞大小、形态和分布方式还可进一步分成不同类型。不同组织学类型淋巴瘤的临床表现、治疗和预后各不相同，而同一组织学类型淋巴瘤则有较一致的生物学行为，因此，正确的病理诊断具有重要的临床意义。目前，淋巴瘤的诊断和分类主要取决于组织学标准。随着免疫学、遗传学和分子生物学研究进展，各种新技术如免疫组织化学、免疫电镜、染色体分析和原位分子杂交等应用于恶性淋巴瘤研究已取得巨大进展，它们已成为病理诊断的重要辅助手段。,正常淋巴造血组织免疫组织化学研究发现各细胞系或同一细胞系的不同发育阶段的细胞相关抗原表达不同，它们的相应肿瘤往往仍保持正常细胞的抗原特性。应用免疫组化技术将各种细胞不同抗原的特异性抗体标记肿瘤，就能确定恶性淋巴瘤的细胞起源和分型。,非,Hodgkin,淋巴瘤分类,NHL,工作分类（,Working Formulation,WF,）,方案,NCI,的,WF,分类（1982）,成都会议,WF,分类（1985）,低度恶性,1.小淋巴细胞性（,SL）,2.,滤泡型小裂细胞为主性（,FSC）,3.滤泡型小裂和大细胞,混合性(,FM),1.,小淋巴细胞性,2.,淋巴浆细胞性,3.,裂细胞性（滤泡型）,4.,裂-无裂细胞性（滤泡型）,5.,髓外浆细胞性（分化好）,6.,蕈样肉芽肿/,Sezary,综合征,7.不能分类,NCI,的,WF,分类（1982）,成都会议,WF,分类（1985）,中度恶性,1.滤泡型大细胞为主性(,FL),2.,弥漫型小裂细胞性（,DSC）,3.,弥漫型小和大细胞 混合性(,DM),4.弥漫型大细胞性(,DL),1.,裂细胞性（弥漫型）,2.,裂-无裂细胞性（弥漫型）,3.,无裂细胞性（滤泡型）,4.髓外浆细胞性（分化差）,高度恶性,1.免疫母细胞性（,IBL）,2.,淋巴母细胞性（,LBL）,3.小无裂细胞性(,Burkitt)(SNC),1.,无裂细胞性（弥漫型）,2.,Burkitt,淋巴瘤,3.,免疫母细胞性,4.,透明细胞性,5.,多形细胞性,6.,淋巴母细胞性：曲核、非曲核,7.,组织细胞性,杂类,1.组合性,2.蕈样肉芽肿,3.组织细胞性,4.髓外浆细胞瘤,5.不能分类,其他,然而，这些分类基本上是一种纯形态学分类，每一种类型可能包含不止一种独立类型的肿瘤，甚至不同细胞系（,T,或,B,细胞）的肿瘤。因此，某一类型肿瘤可存在几种生物学行为、治疗合预后各不相同的肿瘤，这就需要提出一种更为合理的分类。,1994年国际淋巴瘤研究小组提出了“淋巴组织肿瘤欧美修改分类”（简称,REAL,分类）。,2000年世界卫生组织在,REAL,分类、,Kiel,最新分类和其他分类的基础上，又提出了一个更完善、更合理的淋巴造血组织肿瘤,WHO,分类。,Kiel,分类（1992）,REAL,分类（1994）,WHO,分类（2000）,B,淋巴母细胞型,B,淋巴细胞,CLL,前,B,淋巴细胞白血病,淋巴浆细胞样免疫细胞瘤,中心细胞型,中心母细胞型,中心细胞样亚型,前,B,淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病,B,细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小细胞性淋巴瘤,淋巴浆细胞样淋巴瘤,帽带细胞淋巴瘤,前,B,淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病,B,细胞慢性淋巴细胞白血病/小细胞性淋巴瘤,前淋巴细胞白血病,淋巴浆细胞样淋巴瘤,帽带细胞淋巴瘤,Kiel,分类（1992）,REAL,分类（1994）,WHO,分类（2000）,单核细胞样包括边缘带,浆细胞瘤,浆细胞型,毛细胞白血病,中心母细胞型（单形、多形和多叶核亚型）,B,免疫母细胞型、,B,大细胞间变性淋巴瘤,Ki-1+),滤泡中心淋巴瘤,（1、2、3级）,滤泡中心淋巴瘤弥漫小细胞型（暂定）,结外边缘带,B,细胞淋巴瘤（低度恶性黏膜相关,B,细胞淋巴瘤）,淋巴结边缘带,B,细胞淋巴瘤（暂定）,脾边缘带,B,细胞淋巴瘤（暂定）,浆细胞瘤/骨髓瘤,毛细胞白血病,弥漫性大细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,结外边缘带,B,细胞淋巴瘤（低度恶性黏膜相关,B,细胞淋巴瘤）,淋巴结边缘带,B,细胞淋巴瘤,脾边缘带,B,细胞淋巴瘤,浆细胞瘤/骨髓瘤,毛细胞白血病,弥漫性大,B,细胞淋巴瘤肝脾,T,淋巴瘤,Kiel,分类（1992）,REAL,分类（1994）,WHO,分类（2000）,伯基特淋巴瘤,一些中心母细胞和免疫母细胞,T,淋巴母细胞,T,淋巴细胞、,CLL,型,T,前淋巴细胞白血病,T,淋巴细胞,CLL,型,小细胞脑回状（蕈样霉菌病/,sezary,症候群）,T,带，淋巴上皮样，多形性小细胞,原发性纵隔大细胞,B,细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,高度恶性,B,细胞淋巴瘤伯基特样淋巴瘤（暂定）,前,T,淋巴母细胞淋巴瘤/白血病,T,慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病,大颗粒淋巴细胞白血病,-,T,细胞型,-,NK,细胞型,蕈样霉菌病/,sezary,症候群,伯基特淋巴瘤,）,前,T,淋巴母细胞淋巴瘤/白血病,T,慢性淋巴细胞白血病,T,颗粒淋巴细胞白血病,侵袭性,NK,细胞淋巴瘤,结外,NK/T,细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病/,sezary,症候群,Kiel,分类（1992）,REAL,分类（1994）,WHO,分类（2000）,多形性，中等细胞和大细胞,T,免疫母细胞,血管免疫母细胞性（,AILD）,多形性小,T,细胞,HTLV1+，,多形性中等细胞和大细胞,HTLV1+，,间变大细胞,T,细胞淋巴瘤(,ki-1+),外周,T,细胞淋巴瘤（非特殊性）包括脂膜性,T,细胞淋巴瘤,肝脾,T,淋巴瘤（暂定）,血管免疫母细胞,T,细胞淋巴瘤（暂定）,血管中心细胞淋巴瘤,肠,T,细胞淋巴瘤,成人,T,细胞淋巴瘤/白血病,间变大细胞,T,细胞淋巴瘤和非,T,非,B,淋巴瘤,外周,T,细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,肝脾,T,淋巴瘤,血管免疫母细胞,T,细胞淋巴瘤,肠病型,T,细胞淋巴瘤,成人,T,细胞淋巴瘤/白血病,间变大细胞,T,细胞淋巴瘤、,T,和裸细胞，原发皮肤性/原发全身性,与老的,NHL,分类相比，新分类将,NHL,分为,B,细胞肿瘤以及,T,细胞和,NK,细胞肿瘤两大类；每一种类型基本为一疾病单元，其形态学、免疫表型、遗传学特征和临床特点都有较明确的定义和描述。新分类较复杂，但还需进一步研究。,分期,目前国内外公认的恶性淋巴瘤分期标准系由1970年举行的,Ann Arbor,会议所建议：,I,期：病变仅累及单一的区域淋巴结。,I,E,期：病变仅侵犯淋巴结以外的单一器官。,II,期：病变累及横隔同侧2个以上的区域淋巴结。,II,E,期：病变局限侵犯淋巴结以外器官及横隔同侧1个以上的区域淋巴结。,III,期：横隔两侧淋巴结受侵犯。,III,E,期：病变累及淋巴结以外某一器官，加以横隔两侧淋巴结受累。,IV,期：病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位，如肺、肝和骨髓。,另外，还可按症状分为,A、B,两类：,A：,无症状。,B：,发热、盗汗，半年内体重减轻超过10%。,淋巴瘤的准确分期与治疗方案的拟订及预后密切相关，需按程序有计划地进行，并采取必要的选择性诊断步骤和辅助措施,。,治疗（化疗）,HD,的治疗及疗后生存率,项目,治疗方法,5年无病生存率,I A IIA,I B IIB,IIIA1,IIIA2,IIIB,IV AIVB,放疗,放疗,放疗或化疗,化疗加或不加放疗,化疗加或不加放疗,单化疗,8595%,8085%,6085%,6080%,6080%,3050%,HD,的化疗方案,方案,1,：,MOPP,方案,此方案20世纪60年代由,Devita,首次报道，取得了很好的疗效。在以后的30年中，,NCI,一直保持其最初的疗效结果。完全缓解率为84%，其中64%患者持续无病生存，随访20年，总的无病生存率为54%。有2.5%的治疗相关死亡。,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,HN2,VCR,PCZ,PCZ,6,mg/m2,1.4,mg/m2,100,mg/m2,40,mg/m2,iv,iv,Po tid,Po tid,d1、8,d1、8,d114,d114,4,w,方案,2,：,ChIVPP,方案,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,CLB,VLB,PCZ,PCZ,6,mg/m2,6,mg/m2,100,mg/m2,40,mg/m2,iv,iv,Po tid,Po tid,d114,d1、8,d114,d114,4,w,此方案用口服,CLB,代替静脉,HN2,VLB,代替,VCR,其所致的消化道反应及神经毒性减少，其疗效与,MOPP,方案相似。,方案,3,：,CVPP,方案,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,CTX,VLB,PCZ,PCZ,650,mg/m2,6,mg/m2,100,mg/m2,40,mg/m2,iv,iv,Po tid,Po tid,d1、8,d1、8,d114,d114,4,w,此方案与,MOPP,方案相比，由,CTX,替代,HN2，VLB,替代,VCR。,其所致的消化道症状、静脉炎神经毒性减低。疗效与,MOPP,方案相似，可作为,MOPP,方案的替代方案。,方案,4,：,ABVD,方案,此方案1975年,Bonadonna,首次报道，其疗效略优于,MOPP,方案，且与,MOPP,方案无交叉耐药性，,MOPP,无效患者用,ABVD,仍部分有效。目前被公认是治疗,HD,的标准化疗方案。,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,ADM,BLM,VLB,DTIC,25mg/m2,10mg/m2,6mg/m2,375mg/m2,iv,iv,iv,ivgtt,d1、15,d1、15,d1、15,d1、15,4,w,方案,5,：,EBVP,方案,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,EPI-ADM,BLM,VLB,PDN,50mg/m2,5mg/m2,3mg/m2,40mg/m2,iv,iv,iv,Po tid,d1,d1,d1,d1,14,3w,此方案降低了,ABVD,方案的消化道和心脏毒性，对于预后不良的患者，与,MOPP/ABV,杂交方案相比，无病生存前者低于后者，单总生存两者相似。,方案,6,：,MOPP/ABVD,交替方案,此方案因,Goldie,及,Coldman,抗药性理论而产生，有随机对照研究显示，,MOPP/ABVD,交替方案的疗效与,ABVD,方案相当，稍优于,MOPP,方案。,方案,7,：,MOPP/ABV,方案,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,HN2,6,mg/m2,iv,d1,4,W,VCR,1.4mg/m2,iv,d1,PCZ,100mg/m2,Po tid,d17,PDN,40mg/m2,Po tid,d114,ADM,35mg/m2,iv,D8,BLM,10mg/m2,iv,D8,VLB,6,mg/m2,iv,D8,此方案由,Connors,和,Klimo,在1987年首次报道，疗效与,ABVD、MOPP/ABVD,交替方案相似。而完成时间短，毒副反应轻。,方案,8,：,Stanford V,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,HN2,6,mg/m2,iv,d1,4,W,*3,VCR,1.4mg/m2,iv,d8,、22,VP16,60mg/m2,iv,d15、16,PDN,40mg/m2,Po Qod,d114,ADM,25mg/m2,iv,d1、15,BLM,5mg/m2,iv,d8、22,VLB,6,mg/m2,iv,d1、15,此方案为1995年,Stanford,大学的,Bartlett-NL,首次报道用上述方案联合局部残留部位局部放疗治疗中晚期,HD，3,年总有效率为96%，无失败生存率为87%。,方案,9,：,BEACOPP,方案,药物,基本剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,CTX,650,mg/m2,iv,d1,3W,ADM,25mg/m2,iv,d1,VP16,100mg/m2,iv,d13,PCZ,100mg/m2,Po,d17,PDN,40mg/m2,Po,d8,VCR,1.4mg/m2,iv,d8,BLM,10mg/m2,iv,d8,此方案由德国霍奇金淋巴瘤研究组织报道，其目的是提高剂量强度以进一步提高具有不良预后因素及晚期,HD,患者的疗效。一项随机研究，中位随访23个月，无复发生存率为84%，但总生存无统计学差异。,NHL,的,IPI,评分,项目,0分,1分,年龄,一般状况(,ECOG,评分),临床分期,结外受侵部位,LDH,=60,0或1,I,或,II,2,正常,60,24,III,或,IV,=2,升高,01分：低危型 2分：中低危型 3分：中高危型 45分：高危型。,对,NHL,的预后评估和指导治疗采用,IPI,将更有意义。研究结果显示：低危型和中低危型患者的治疗后五年生存率分别为51%和73%；中高危型和高危型的五年生存率分别为43%和26%。,NHL,的化疗,低度恶性,NHL,：COP、COPP、CHOP,方案，有效率6090%，10年生存率2060%。,IFN,单用，近期疗效可达46%，,CHOP+IFN,可起到提高疗效，延长缓解,期的作用。,中度恶性,NHL,方案,作者,病例数,CR,率,5年生存率（%）,第一代,CHOP,BACOP,COMLA,第二代,M-BACOD,ProMACE/MOPP,m-BACOD,COPBLAM,LAPBOP,NCI,SWOG,NCI,等,耶鲁大学,karin,等,NCI,Shipp,等,Laurence,等,Vose,等,250,99,54,131,79,81,48,51,58,48,44,61,74,72,73,73,34,34,32,47,47,41,55,54,中度恶性,NHL,方案,作者,病例数,CR,率,5年生存率（%）,第三代,MACOP-B,ProMACE/CytaBOM,LNH80,LNH84,COPBLAM-III,CODBLAM-IV,Coiffier,等,Longo,等,法国,法国,Coleman,等,Coleman,等,126,94,100,737,51,61,86,86,84,75,84,88,58,69,59,48,65,64,高度恶性,NHL,方案,CR(%),DFS(%),LSA2L2,ProMACE/CytaBOM,或,MBACO-B,COMP+MTX+Ara-c,73,早4584 晚30以上,4145,80以上,NHL,主要联合化疗方案,化疗方案,药物,剂量和方法,周期,COP,COPP,CHOP,CTX,VCR,PDN,CTX,VCR,PCB,PDN,CTX,ADM,VCR,PDN,600,mg/m2 iv d1 8,1.4mg/m2 iv d1 8,40mg/m2 po d114,600mg/m2 iv d1 8,1.4mg/m2 iv d1 8,100 mg/m2 po d114,40mg/m2 po d114,750mg/m2 iv d1 40mg/m2 iv d1,1.4mg/m2 iv d1 100mg/d po d15,3,W,4W,3W,NHL,主要联合化疗方案,化疗方案,药物,剂量和方法,周期,BACOP,(CHOP-B),COP-BLAM,BLM,CTX,ADM,VCR,PDN,CTX,VCR,PDN,BLM,ADM,PCB,10mg/m2 iv d15,22,650mg/m2 iv d1,8,25mg/m2 iv d1,8,1.4mg/m2 iv d1,8,60mg po d1528,400mg/m2 iv d1,1.4mg/m2 iv d1,40mg/m2 po d110,10mg/m2 im d14,40mg/m2 iv d1,100mg/m2 po d110,4W,4W,NHL,主要联合化疗方案,化疗方案,药物,剂量和方法,周期,COMLA,m-BACOD,(M-BACOD),CTX,VCR,MTX,CF,Ara-c,MTX,(MTX)BLMADMCTXVCRDXM,1500mg/m2 iv d1,1.4mg/m2 iv d1,8,15,120mg/m2 iv 1/W,25mg/m2 po q6h*4,300mg/m2 iv 1/W,200mg/m2 iv d8,15,(3.0/m2 iv d14 CF,解救),4,mg/m2 iv d1,45mg/m2 iv d1,600mg/m2 iv d1,1mg/m2 iv d1,6mg/m2 po d15,4W,4w,NHL,主要联合化疗方案,化疗方案,药物,剂量和方法,周期,ProMACE/CytaBOM,ProMACE/MOPP,CTX,ADM,VP-16,PDN,Ara-c,BLM,VCR,MTX,CF,CTX,ADM,VP-16,PDN,HN2,PCB,VCR,MTX,650mg/m2 iv d1,25mg/m2 iv d1,120mg/m2 iv d1,60mg/m2 po d114,300mg/m2 iv d8,5mg/m2 im d8,1.4mg/m2 iv d8,120mg/m2 iv d8,25mg/m2 po q6h*4,650mg/m2 iv d1,8,25mg/m2 iv d1,8,120mg/m2 iv d1,8,60mg/m2 po d114,6mg/m2 iv d8,5mg/m2 im d8,1.4mg/m2 iv d8,1.5g/m2 iv d15,4W,4W,解救方案,方案,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,RRCRPR,IMVP-16,DHAP,IFO,Mesna,MTX,VP-16,DDP,Ara-c,DXM,1.0/,m2,30mg/m2,100mg/m2,100mg/m2,2g/m2,40mg/m2,Ivgtt,Iv,Ivgtt,Ivgtt 3h,Ivgtt 3h,Po or iv,d15,d3,10,d1,2,3,d1,d2*2,d14,34,w,3W,623725,613425,解救方案,方案,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,RRCRPR,DICE,EPOCH,DXM,IFO,Mesna,DDP,VP-16,VP-16,VCR,ADM,CTX,PDN,10mg,1g/m2.d,25mg/m2.d,100mg/m2.d,50mg/m2.d,0.4mg/m2.d,10mg/m2.d,750mg/m2,d,60mg/m2.d,iv,ivgtt,ivgtt,ivgtt,civgtt,civgtt,civgtt,iv,po,q6h,d14,d14,d14,D14,d14,d14,d14,d6,d16,34W,3W,692247,872760,MINEESHAP MEBP,AHSCT(ABMT,APBSCT)+HDT,预处理方案,用药,方法,疗效,CBV,BEAM,TBI+CTX,TNI+VP16+CTX,BCNU 450600mg/m2,CTX 1.6g/m2,VP-16 150mg/m2,BCNU 300mg/m2,VP-16 50100mg/m2,Cytarabine100200mg/m2,Melphalan 140mg/m2,Ivgtt d1,Ivgtt d2,3,4(,计4.8,g/m2),Ivgtt q12h d5,6,7(,计900,mg/m2),Ivgtt d1,Ivgtt q12h d2,3,4,5(0.40.8g/m2),Ivgtt q12h d2,3,4,5(0.81.6g/m2),Po d6,敏感复发，可获40的长期生存耐药复发或挽救性治疗可获15的长期生存,NHL,的分子靶向治疗,美罗华(,Mabthera,Rituximab),药物,剂量,给药途径,给药时间,Mabthera,375,mg/m2.d,ivgtt,d1,8,15,22,美国多中心,II,期临床实验研究结果显示：,Mabthera,作为一线用药治疗初治的低度恶性,NHL,可获得有效率，复发病人可获得4857%有效率,CHOP+Mabthera,药物,剂量,给药途径,给药时间,给药间隔,CTX,ADM,VCR,PDN,Mabthera,750,mg/m2.d,50mg/m2.d,1.4mg/m2.d,60mg/m2.d,375mg/m2.d,Iv,Iv,iv,po,Ivgtt,d3,d3,d3,d37,d1,3,w*6,美国,VoseJM,等人报道采用此方案治疗初治，晚期中度恶性,B,细胞,NHL,多中心,II,期临床实验研究结果显示：,CR61%,PR33%,RR94%.,近期疗效比单用,CHOP,高，但远期疗效尚需随访,淋巴瘤解救新药,Paclitaxol,Topotecan,Navelbine,